综述：宫颈癌高危因素研究进展
2016-07-20 黄熙理 陈智颖 福建医药杂志
宫颈癌是女性生殖道患病率最高的恶性肿瘤，位居全球女性癌症死因的第2位，严重危害女性健康。据世界卫生组织数据显示，2008年全球约有52.98万例新发宫颈癌，其中约25.51万人死于本病。我国每年约有13万女性被诊断为宫颈癌，占世界新增病例的28.8%，其中约5.3万例死亡。因此，为了更好地防治宫颈癌，降低其发病率和病死率，现代医疗工作者对本病的病因学进行了越来越深入的研究，使宫颈癌成为唯一有着
宫颈癌是女性生殖道患病率最高的恶性肿瘤，位居全球女性癌症死因的第2位，严重危害女性健康。据世界卫生组织数据显示，2008年全球约有52.98万例新发宫颈癌，其中约25.51万人死于本病。我国每年约有13万女性被诊断为宫颈癌，占世界新增病例的28.8%，其中约5.3万例死亡。因此，为了更好地防治宫颈癌，降低其发病率和病死率，现代医疗工作者对本病的病因学进行了越来越深入的研究，使宫颈癌成为唯一有着较明确的病因和高危因素、可有效预防的恶性肿瘤。现将目前国内外对官颈癌高危因素的研究进展综述如下。
生物学因素
1. 人乳头状瘤病毒（HPV）感染
HPV感染与宫颈癌 1996年，WH0将高危型HPV确认为宫颈癌的根本致病因子。研究发现，99.7%的宫颈癌组织中都可检测到高危型HPV，持续性HPV感染者患宫颈癌的危险性是HPV阴性者的250倍，而HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌。HPV感染是一种常见的性传播疾病，70%～80%的性活跃者在其一生中都会发生生殖道HPV感染，然而感染了HPV并非一定会发展成宫颈癌。大多数女性在感染后的9～16个月内，可通过自身免疫机制将病毒清除。30%～50%的感染者有可能发展成宫颈上皮内低度病变，但在病毒清除后的3～4个月内也将渐复正常。只有HPV持续感染者，才会逐步发展成宫颈不典型增生，进而向宫颈原位癌、浸润癌演变，这个过程约需15年。因此，高危型HPV的持续感染是导致宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的必要因素。Kjaer等对8656名妇女进行时隔2年的2次检查，内容包括妇科检查、宫颈细胞学和HPV-DNA检测，继而随访观察13.4年。结果发现在第2次体检时高危型HPV-DNA阳性的妇女，12年后，HPV-16型感染者约有26.7%发展为CINⅢ或宫颈癌，在HPV-18型，此风险为19.1%，HPV-31型14.3%，HPV-33型14.9%，其他类型HPV感染则为6.0%。若HPV-16型在前两次体检中均为阳性，则随访至第2次检查后的12年，患者发生CINⅢ或宫颈癌的估计绝对风险是47.4%。然而，若HPV监测阴性，则其十余年后发生CINⅢ或宫颈癌的风险仅为3.0%。说明持续性高危型HPV感染，尤其是HPV-16持续感染与宫颈癌息息相关。
HPV的分型 目前已被鉴定出的HPV基因型约有200多种，其中50余型可感染人类生殖道，根据HPV病毒的致癌能力不同可分为低危型、高危型和可能致癌型3类。低危型HPV包括HPV-6，-11，-40，-42，-43，-44，-51，-54，-61，-70，-72，-81，-89，大部分引起生殖器疣和低级别宫颈鳞状上皮内瘤变；高危型HPV有HPV-16，-18，-31，-33，-35，-39，-45，-51，-52，-56，-58，-59，-68等，与宫颈癌和宫颈高度鳞状上皮内病变密切相关；此外，还有可能致癌型，包括HPV-26，-53，-66。HPV的类型与宫颈癌的病理类型也有一定的关系。目前较为普遍的观点是，HPV-16多引发宫颈鳞癌，HPV-18则与腺癌的发生关系较大。Boscha等通过对26 500余例宫颈浸润癌病例进行分析总结，发现宫颈浸润癌组织中最为常见的基因型是HPV-16，-18，-33，-45，-31，-35，-58，-52。其中，大约70%的宫颈浸润型鳞癌系HPV-16和-18型所致。而在宫颈腺癌中，最常见的亚型依次为HPV-18、-16和-45型。
HPV的致癌机制 HPV属乳多空病毒科，是一种无包膜双链环状DNA病毒，HPV基因组由早期区（E区）、晚期区（L区）和长控区（LCR）3个功能区构成。早期区编码8个早期蛋白（E1～E8），参与HPV DNA的复制、转录、翻译、调控和细胞转化等功能。晚期区L1、L2主要参与病毒衣壳蛋白的编码。HPV主要通过激活端粒酶，植入E6、E7癌基因，干扰正常细胞周期等机制，导致癌症的发生。真核细胞染色体末端有一种能够维持染色体完整性和稳定性的重复片段，称为端粒。端粒决定着细胞的寿命，并与细胞衰老和癌变密切相关。端粒酶是维持端粒长度的一种逆转录酶，能以自身RNA为模板合成端粒DNA，从而延长缩短的端粒，增强细胞的增殖。除了干细胞、生殖细胞等必须不断分裂的细胞中可以侦测到具有活性的端粒酶外，在其他正常人体组织中，当细胞分化成熟后，端粒酶的活性就会逐渐消失。而肿瘤细胞中的端粒酶却被重新激活，使细胞无限制地增殖。研究显示大多数宫颈癌和癌前病变的组织中都有不同程度的端粒酶活性表达，并与高危HPV感染密切相关。高危型HPV感染宫颈上皮细胞后，病毒的DNA与宫颈细胞的DNA相整合，通过早期区中的致癌基因E6编码的E6蛋白，激活端粒酶，使细胞增殖机制失去控制而永生化，并可快速降解肿瘤抑制蛋白p53而导致细胞周期失控；E6蛋白还能粘附到肿瘤坏死因子（TNF）上，防止细胞在其诱导下凋亡；能降低干扰素p（IFN-β）的表达功能，使病毒逃逸正常免疫反应。E7也是HPV的一个主要的癌基因，E7蛋白可通过调节视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的活性，使细胞凋亡受阻；可通过抑制p27，p15和p21细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子，释放后续转录因子E2F等机制而引起细胞过度增殖。此外，E6和E7可协同作用，使中心体复制与细胞周期脱藕联，干扰纺锤体检测点功能，导致中心体数目变化，分裂和破坏基因组完整性，进一步导致肿瘤的发生发展。HPV感染的结局与机体免疫状态有很大关系。HPV基因的表达不仅有利于病毒随着宿主上皮细胞分化复制，而且参加了逃避宿主免疫监视的机制，干扰机体免疫反应的途径，使机体检测不到病毒的存在，无法产生对免疫系统的“危险警告”，病毒得以“逍遥法外”，从而使微小病变可能得以逐步积累，经过多年发展成宫颈癌。
2. 其他生殖道病原体感染
性行为混乱时，除了HPV感染，合并其他性传播病原体的感染风险也相应增大，包括单纯疱疹病毒（HSV）-Ⅱ型、巨细胞病毒、淋病奈瑟菌、沙眼衣原体（CT）、解脲衣原体、梅毒螺旋体和人类免疫缺陷病毒等。其中HSV-Ⅱ、CT与宫颈癌关系的研究较多。早在1982年，ZurHausen等就提出HPV-16/18与HSV可能有协同致癌作用，HSV-Ⅱ可能作为“启动子”，HPV-16/18作为“促进子”使细胞发生癌变。Salcedo等研究认为，HSV-Ⅱ感染可增加患宫颈癌的危险，并与HPV有联合作用。国际癌症研究中心专题讨论会（IARC）多中心病例对照研究证实，在调整可能存在的偏差后，HPV-DNA阳性的女性中，CT血清抗体阳性者患鳞癌的风险增高，但未增加患腺癌或腺鳞癌的风险，因此认为CT感染可增加患宫颈鳞癌的危险。一项针对南欧年轻女性的研究显示，CT感染可能增加HPV的易感性，在宫颈病变进展中起重要作用，但其与HPV的致癌是否有协同作用尚不明确。关于这些性传播病原体与宫颈癌的关系，亦有阴性报道，研究结果存在诸多争议。国内多为小样本的相关性分析，关于性传播病原体与HPV致癌的交互作用的报道较少，尚缺乏病原体DNA载量与宫颈癌发病的相关报道。其他生殖道病原体与宫颈癌的关系也有相关研究，目前普遍认为假丝酵母菌感染与宫颈癌无关，阴道菌群紊乱、厌氧菌感染、阴道毛滴虫、梅毒和宫颈癌的关系尚存在争议。
行为因素
1. 性行为
流行病学研究证实，宫颈癌的发病与性行为因素有着密切关系。早婚及过早有性行为可增加患宫颈癌的风险。Edelstein等人研究发现，初次性交年龄＜15岁的患者确诊宫颈癌的年龄比初次性交年龄≥19岁的患者提前3.1岁，初次性交年龄15～18岁的患者诊断宫颈癌要比初次性交年龄≥19岁的患者要早2.6年。另一调查发现，初次性交年龄与初潮时间间隔＜6年者患宫颈癌的风险大大增加。性行为混乱者，患宫颈癌的危险性亦大大提高。多项流行病学研究显示，生活中的性伴侣数越多，其罹患宫颈癌的相对危险性越高。上海医科大学预防医学研究所的一项病例对照研究表明，有婚外性伴侣（1或2个以上）的女性宫颈癌发病的相对危险度为1.63和2.06。这与过早性交时，宫颈处于鳞状上皮化生时期，对致癌因素较为敏感，而性行为紊乱又可增加宫颈创伤及感染机率有关。
男性因素在宫颈癌的发病中也有一定的作用。当男性有婚外性伴侣时，接触到HPV等性传播病原体的机会增加，于是其配偶更容易罹患宫颈癌。据报道，丈夫有婚外性伴侣（1或2个以上）时，妻子患宫颈癌的相对危险度上升为2.08和4.31。男性包皮垢中的胆固醇经细菌作用后可转变为致癌物质。国内有学者研究显示，男性包皮过长或包茎是女性HPV感染的独立危险因素。因此，有多个性伴侣，曾经与高危女子有过性接触，患有阴茎癌或包皮过长、包茎的男性均属于高危男子，与此类高危男子有性接触的女性患宫颈癌的风险增加。而配偶使用避孕套能减少宫颈与阴茎直接接触及HPV感染的机会，从而降低宫颈癌发生的风险。
2. 孕产
许多研究证实，孕产次频多可增加宫颈癌发病的风险。阴道分娩≥4次者患病的危险性较≤1次者增加约2倍；妊娠期妇女的HPV感染率明显高于非妊娠期健康妇女，且感染率随妊娠进展而逐渐上升，其中高危亚型尤为明显。由于妊娠时体内雌孕激素水平升高，局部免疫状态改变等因素增加了HPV感染机会，增强病毒毒力，且孕期内分泌的改变可使宫颈转化区外移，多次妊娠则宫颈转化区反复变动；且在分娩过程中往往会出现不同程度的宫颈损伤，转化区活跃的未成熟细胞或鳞状上皮细胞在诱因的作用下易出现不典型增生，当病因持续存在时，不典型增生可继续发展为原位癌，最后形成浸润癌。
3. 口服避孕药（OC）
目前对于OC与宫颈癌发病的关系，不同研究结果仍存在争议。2001年，国际癌症研究机构在关于激素与肿瘤的报告中提出，OC为宫颈癌的可能致癌因素之一。有研究发现，使用OC少于5年者并不增加宫颈癌发病危险度，5～9年者相对危险度为2.8，超过10年者相对危险度高达4.0，而HPV阳性又使用OC者宫颈浸润癌发病率极高。国外大规模流行病学调查显示，长期服用避孕药对宫颈组织由HPV感染向宫颈癌前病变演变有促进作用。许多实验研究也支持这一观点，在HPV转染的官颈细胞体外培养和动物实验中，类固醇性激素被证实能导致癌变。
4. 吸烟
吸烟作为宫颈癌的病因之一已被IARC承认，但其对宫颈癌发病的影响程度仍存在争议。宫颈黏膜具有一件天然的防护服——由朗汉细胞和T淋巴细胞组成的免疫细胞介导网络，吸烟可使宫颈黏液中尼古丁和可铁宁的含量升高，从而降低官颈的免疫防护，使其更容易感染HPV病毒，最终导致宫颈癌的发生。近年来，国外研究资料显示，吸烟在排除了性行为、HPV-16/18感染的影响后仍然是宫颈癌发生的独立危险因素。被动吸烟对宫颈病变也有不利影响。一项泰国东北部的官颈癌危险因素调查发现，每天被动吸烟时间≥5 h者发生宫颈癌的危险性增加11.8倍。国内学者的一项Ⅰ临床调研表明，近10年内被动吸烟、接触时间及强度是浸润性宫颈癌发病的相关危险因素，而10年前被动吸烟与宫颈癌的发生无明显联系。
营养因素
目前，国内外许多流行病学调查显示增加蔬菜、水果、含膳食纤维较高的食物摄人，有助于预防宫颈癌；而营养失衡，维生素A、C、E、叶酸等抗氧化维生素，硒、锌等微量元素的缺乏可能是宫颈癌潜在的危险因素。其中对叶酸的探讨最为热门。流行病学证据表明，叶酸缺乏与DNA低甲基化及宫颈癌的发生、发展有关。叶酸可能是官颈癌及癌前病变的保护因素。Piyathilake等进行了2年的前瞻性随访调查，研究表明叶酸缺乏可协同高危型HPV感染致宫颈癌及癌前病变，尤其是HPV-16感染合并叶酸缺乏的人群更容易患宫颈癌。叶酸干预实验也提示补充叶酸可降低吸烟妇女患宫颈癌的风险，更进一步证实了叶酸在官颈癌防治中的保护作用。
遗传易感因素
宫颈癌具有一定的遗传易感性。张淞文等对北京地区的病例进行对照流行病学研究发现，宫颈癌患者中一、二级血亲患子宫癌和宫颈癌的比例显著高于对照组，从而反映子宫颈癌、子宫癌家族史是宫颈癌发病的高危因素。宫颈癌遗传病因学方面的研究也取得了一定的成就，目前研究较为成熟的是人类白细胞抗原（HLA）基因族，HLA等位或单型基因与浸润性宫颈癌有关。其他SNP位点与宫颈癌发病的关系正在探索和研究中，如p53基因72位密码子多态性，转化生长因子β家族基因、肿瘤坏死因子（TNF）基因，以及一些代谢解毒基因和其他免疫相关基因的位点也相继被证实与宫颈癌易感性有关。
结语
综上所述，宫颈癌的发生是多种因素长期共同作用的结果，不断完善的病因学资料为宫颈癌的防治提供了依据。针对高危人群的行为方式给予干预和纠正，加强对相关病原体的检测和防治，针对疾病不同阶段给予密切监测随访及治疗，将使人类对宫颈癌的掌控更有主动权。HPV感染作为宫颈癌发病的一个主要病因，其疫苗的开发和应用将成为今后研究的热点。
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