Cell Report：巨噬细胞代谢产物-羊毛甾醇，能够抑制过免疫反应提高细菌清除率
2017-06-29 MedSci MedSci原创
总体而言，这项实验的数据表明，羊毛甾醇是巨噬细胞免疫的内源性选择性调节剂，能够达到抑制过免疫反应，并且提高巨噬细胞吞噬细菌的活性。未来通过调节羊毛甾醇的积累可能可以减轻细菌感染所引起的败血症等免疫疾病。
巨噬细胞是吞噬细菌并分泌促炎和抗微生物介质的先天免疫（innate immunity）的效应细胞。他们可以感受各种引起炎症和免疫反应的刺激，并通过调整其基因表达以提供防止微生物感染和维持组织稳态的反应。TLR4是巨噬细胞上，识别细菌细胞壁糖蛋白的受体。当受到刺激后，为了响应TLR4激活，巨噬细胞激活了调节炎症反应的分子机制，包括通过激活转录因子如： NF-κB， AP-1和干扰素调节因子（IRF）3。先对于基因调控的机制，巨噬细胞在激活后产生的代谢产物如何调节其功能的报导则知之甚少。
在最新的一期Cell Report杂志中，Elisa Araldi及其同事报道了他们的发现：巨噬细胞的先天免疫反应和胆固醇代谢有着十分重要的相关性。
研究人员报告巨噬细胞中TLR4的激活，会导致胆固醇生物合成途径中第一个甾醇中间体：羊毛甾醇（lanosterol）积累。这种作用是TLR4信号通路得到激活后，由于I型干扰素（IFN）的表达上升，导致依赖其转录的组蛋白脱乙酰酶1（HDAC1）的转录上升。后者作为第二信号，抑制羊毛甾素-14α-脱甲基酶的基因（Cyp51A1）转录下调。从而导致羊毛甾醇的代谢困难和积累。
研究人员进一步发现，使用用酮康唑（ketoconazole）治疗或者特异性的敲除小鼠巨噬细胞内的Cyp51A1的基因，所导致的巨噬细胞中的Lanosterol积累，会降低IFNβ介导的信号转导和转录激活因子STAT1，STAT2的激活，以及其他IFNβ刺激的基因表达。其结果是通过减少依赖IFNβ产生的促炎性的细胞因子分泌，而达到对于体内细菌感染和内毒素的刺激后存活率的上升。这一现象，证明巨噬细胞激活后羊毛甾醇的积累，其实是作为一种反馈机制，达到负调控免疫信号的放大，从而避免过度的炎症反应。
此外研究人员还发现，羊毛甾醇积累能够增加巨噬细胞的膜流动性和ROS产生，从而增强其细胞的吞噬作用和杀死细菌的能力。因为，羊毛甾醇积累可以增加在李斯特菌感染后的脾脏和肝脏中的细菌清除率，并以此增强其抵抗力。
总体而言，这项实验的数据表明，羊毛甾醇是巨噬细胞免疫的内源性选择性调节剂，能够达到抑制过免疫反应，并且提高巨噬细胞吞噬细菌的活性。未来通过调节羊毛甾醇的积累可能可以减轻细菌感染所引起的败血症等免疫疾病。
原始出处：
Araldi et al. Lanosterol Modulates TLR4-Mediated Innate Immune Responses in Macrophages, 2017, Cell Reports. http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2017.05.093
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