超1/3肺癌患者术后无癌！NEJM重磅：“创新策略”将病理完全缓解率翻5倍！

非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的80%~85%。约有20%的NSCLC患者确诊时疾病分期为ⅢA或ⅢB期，目前这部分患者最合适的治疗方法尚不明确。既往研究已经证实，术前化疗可改善可切除NSCLC患者的5年总生存率，但改善幅度十分有限（约为5%）。总体而言，目前Ⅲ期NSCLC患者的预后仍然较差，5年总生存率仅约为36%。

近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）重磅发表NADIM Ⅱ试验的分析结果。这项研究表明，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗+化疗的围手术期方案有望使37%的患者实现病理学完全缓解（pCR；定义为切除的肺原发性病灶或清扫的淋巴结中没有残留的存活肿瘤细胞）。术前化疗联合免疫方案不仅提高了患者的手术切除率，且获得pCR的患者在2年随访期间并未出现复发。

截图来源：NEJM

既往meta分析研究的结果已经证实，术前新辅助治疗后患者发生pCR与生存期改善之间存在着强烈的关联（HR=0.49；95%CI：0.43~0.56）。然而，术前单纯接受化疗的NSCLC患者pCR率较低（中位pCR率为4%）。

论文指出，早期NADIM试验的分析结果“最早”显示，化疗联合免疫治疗存在协同效应，而这也得到了后续随机、3期CheckMate 816试验的证实。尽管NADIM试验和CheckMate 816试验纳入了不同疾病分期的患者（NADIM试验纳入了IⅢA期患者，CheckMate 816试验纳入了ⅠB至ⅢA期患者），但两项试验均证实，化疗联合免疫治疗能为NSCLC患者带来pCR以及无事件生存期（EFS）方面的获益。不仅如此，NADIM试验的最新分析数据还提示，化疗联合免疫治疗还能为研究中的患者带来令人鼓舞的总生存期（OS）结果，患者36个月时的总生存率为81.9%。

鉴于接受术前新辅助化疗（含铂化疗方案）的患者生存结局较差，以及新辅助化疗联合免疫方案后进行手术安全且有效，研究团队开展了当前名为NADIM Ⅱ的开放标签、多中心、随机、2期试验。NADIM Ⅱ旨在针对可切除ⅢA或ⅢB期NSCLC患者，评估“术前化疗联合免疫+术后免疫治疗”与“标准术前化疗”相比，能否进一步改善患者的pCR率。

入组患者以2:1的比例被随机分配接受术前“纳武利尤单抗+化疗（试验组）”或“单纯化疗（对照组）”方案进行治疗，然后进行手术。试验组R0切除的患者将接受为期6个月的纳武利尤单抗辅助治疗。研究主要终点为pCR。次要终点包括24个月时的无进展生存（PFS）率、总生存（OS）率以及安全性。

共有86例患者接受随机分组，其中57例分配到试验组，29例分配到对照组。总体而言，共有81例患者完成试验方案中的术前治疗计划。

术前化疗+免疫显著提高pCR率

分析结果显示，试验组有37%的患者出现pCR，而对照组有7%的患者出现pCR（RR=5.34；95%CI：1.34~21.23；P=0.02）。与术前单纯化疗相比，术前化疗联合免疫显著提高了患者的pCR率。值得关注的是，研究中所有亚组患者均取得一致的获益，而PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥1%相较于TPS＜1%的患者获益更为显著。论文指出，截至数据分析时，所有出现pCR的患者均未发生后续疾病进展或复发。

▲两组患者pCR率分析结果（图片来源：参考资料[1]）

此外，试验组患者与对照组患者相比，主要病理缓解（MPR；即残存活肿瘤细胞比例≤10%）率以及总体缓解率也发生明显提高。试验组患者与对照组患者的MPR率分别为53%和14%（RR=3.82；95%CI：1.49~9.79）；总体缓解率分别为75%和48%（RR=1.56；95%CI：1.04~2.34）。

术前化疗+免疫为可手术患者带来生存获益

截至分析时，患者的中位随访时间为26.1个月，其中24个月时的数据成熟度为95.2%。分析数据显示，试验组2年PFS率的估计值为67.2%，而对照组为40.9%。总体而言，试验组患者疾病进展、复发或死亡的风险降低了53%（HR=0.47；95%CI：0.25~0.88）。

此外，试验组2年总生存率估计值为85.0%，而对照组为63.6%。也就是说，患者的死亡风险降低了57%（HR=0.43；95%CI：0.19~0.98）。

论文指出，入组时患者的淋巴结状态（如N2与N1/N0比较）与生存预后差异无关。总体而言，分析结果支持试验组患者生存获益趋势更为明显。

术前化疗+免疫带来更多手术机会

试验组有93%的患者进行了手术，而对照组有69%的患者进行了手术（RR=1.35；95%CI：1.05~1.74）。与单纯化疗相比，化疗联合免疫术前治疗为更多患者带来手术机会。术前治疗结束到手术之间的中位间隔时间为7周，且两组患者并无明显差异。试验组患者的R0切除（即完全切除）率为94%，而对照组为85%。

安全性方面，试验组和对照组分别有11例（19%）和3例（10%）患者发生3级或4级不良事件。

这种生物标志物或可预测治疗结局

探索性分析的结果显示，患者基线ctDNA水平与PFS和OS差异有关。也就是说，除患者的临床分期之外，基线ctDNA水平在预测治疗结局方面或许也能够给我们提供额外的信息。值得一提的是，与单纯化疗相比，化疗联合免疫术前治疗后有更多的患者达到ctDNA阴性（试验组为67%；对照组为44%）。

总体而言，当前这项研究的结果证实，纳武利尤单抗+化疗的围手术期方案与单纯化疗相比，可显著改善可切除ⅢA或ⅢB期NSCLC患者的pCR率并延长这部分患者的生存期。

论文强调，获得pCR的患者在2年随访期间未出现复发。分析数据显示，术前化疗联合免疫治疗安全性可观，且并未影响手术的可行性和结局。不仅如此，与术前单纯化疗相比，术前化疗联合免疫提高了患者的手术切除率。