【1】封面文章--阻断iRhom2/ADAM17/TNFα信号通路可防止血友病性骨关节病的出血诱导性骨质丢失
血友病性骨关节病（HA）是一种退行性的关节病，是A型血友病异常出血的主要表现。HA通常起始于血友病性滑膜炎（HS），类似炎性关节炎，如类风湿性关节炎（RA），常导致患者骨质丢失。RA的主要原因是促炎性细胞因子肿瘤坏死因子α（TNFα）在TNFα转化酶（TACE，又称为ADAM17）及其调控子（iRhom2）的作用下不合适的释放导致的。
近日研究人员考察了iRhom2/ADAM17依赖性TNFα释放在调控HA中发挥关键作用。研究发现向巨噬细胞添加血液或血液成分可激活其iRhom2/ADAM17依赖性TNFα释放，为在活体关节内研究激活该通路的效应提供了前体。基于此，研究人员建立血友病性FVIII缺陷型（F8-/-）小鼠模型，针穿刺损伤后可出现滑膜炎性关节血肿，受损关节毗邻的骨质显着减少。此外，研究人员还发现针穿刺诱导性出血可导致F8-/-小鼠的受损关节中的TNFα水平增高。而且，失活F8-/-小鼠的TNFα或iRhom2会减少骨质流失、减轻滑膜炎。
【2】早期霍奇金淋巴瘤患者根据治疗间期PET/CT扫描结果的风险适应性治疗
新确诊的小肿块的I/II期霍奇金淋巴瘤（HL）患者，进行1-3个疗程的阿霉素、博来霉素、长春花碱和达卡巴嗪（ABVD）治疗后，行PET/CT检查阴性，提示复发风险低。David J. Straus等人开展一2期临床试验，考察早期患者人群是否可以在PET/CT阴性的基础上，进行短疗程的ABVD治疗，而不进行放疗（RT），从而减少治疗的副作用。共招募了164位未进行过治疗的小肿块的I/II期HL患者，其中149位被纳入最终的分析。患者进行2个疗程的ABVD治疗后，予以PET扫描。Deauville评分1-3分为阴性。PET扫描阴性的患者继续接受2个疗程的ABVD，而PET扫描阳性的患者接受2个疗程的剂量增强的博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲苄肼和强的松（升级版BEACOPP）+3060cGy局部放疗（IF RT）。主要结点是明确PET-阴性组患者的3年无进展存活率（PFS）。135位患者为PET扫描阴性（91%），14位为PET扫描阳性（9%）。中位随访3.8年，PET-阴性组的3年无进展存活率为91%，而PET-阳性组的仅66%，风险比3.84。一位患者自杀死亡。对于大部分早期小肿块的、治疗间期PET扫描阴性的HL患者，4个疗程的ABVD治疗可获得持久的缓解。
【3】非病毒RNA嵌合抗原受体修饰的T细胞用于霍奇金淋巴瘤
在多种情况下对嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞进行研究，包括经典霍奇金淋巴瘤（cHL）。cHL独特的生物学特征，在免疫抑制肿瘤微环境（TME）中罕见霍奇金和RS（HRS）细胞，这可能会使直接靶向在HRS上表达的抗原的细胞疗法的疗效大打折扣。
Jakub Svoboda等人推测用CD19抗体直接作用CAR修饰的T细胞（CART19）来根除TME中CD19阳性的B细胞和循环中的CD19+HRS克隆型细胞，可能会间接影响不表达CD19的HRS细胞。研究人员招募了5位复发性/难治性cHL患者，评估CART19的疗效和安全性。为限制潜在毒性，研究人员利用非病毒RNA CART19细胞，如预期仅表达几天的CAR蛋白，与可在体内扩增持续表达CAR的病毒质粒转染所产生的CART19相反。成功制备针对5位受试者的非病毒RNA CART19，其中4位按计划注射特异性细胞剂量，研究中未出现严重毒性反应。可观察到缓解，但只是一过性。
【4】GDC-0853治疗依鲁替尼耐药的CLL
依鲁替尼在临床上的成功证实了Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制是治疗包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）在内的血液性恶性肿瘤的有效方案。虽然依鲁替尼可使患者获得持久性的缓解，但会产生耐药性，主要是由依鲁替尼结合位点BTK的C481突变引起。
近日研究人员对新型BTK抑制剂（GDC-0853）用于治疗幼稚型和依鲁替尼耐受性CLL的预临床疗效进行评估。GDC-0853是一种独特的BTK抑制剂，不依赖于与C481共价反应来稳定其对BTK's ATP结合位点的结合来发挥作用。用于治疗幼稚型CLL细胞时，GDC-0853类似于依鲁替尼，可降低B细胞受体信号、CLL细胞的存活能力、NF-κB依赖性转录、激活和转移。此外，研究人员还发现，在生化酶活性试验和稳转的293T细胞系中，GDC-0853均可抑制最常见的依鲁替尼耐受的BTK突变--C481S，此外，GDC-0853可维持对携带C481S BTK突变的患者CLL细胞的细胞毒性。此外，GDC-0853对依鲁替尼的两个替代靶点EGFR和ITK无抑制作用，EGFR与某些副反应事件相关，ITK或可降低依鲁替尼抗体联合用药的疗效。
【5】miR-17-92前体抑制剂在多发性骨髓瘤中的应用
MicroRNA-17-92（MiR-17-92）具有致癌性，是c-MYC（MYC）驱动的恶性肿瘤的一个极具潜力的治疗靶点。Eugenio Morelli等人开发了一种新型LNA gaomeR反义寡核苷酸（ASOs），来诱导RNase H介导降解MIR17HG初级转录本，进而抑制miR-17-92s的生成。
主要的LNA-ASO（MIR17PTi）可通过靶向反义活性抑制48种实体瘤和血液瘤的癌细胞系增殖，相比miR-17-92s抑制剂效果更显著。进一步针对多发性骨髓瘤（MM）进行研究时发现MIR17PTi可通过破坏患者来源的MM细胞的自我平衡的MYC/miR-17-92正反馈环（FFLs）来触发细胞凋亡，并诱导MYC依赖性的合成性致死。此外，研究人员还发现在MM细胞中，以BIM为中心的FFL发生改变有助于MIR17TPi诱导细胞毒性。MIR17PTi在MM的临床相关小鼠模型（NOD-SCID小鼠）中表现出较强的抗肿瘤活性，并在非人类的灵长类动物中具有有利的安全性和药代动力学特征。
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