甲状旁腺素的生物学研究与成骨作用
2017-12-12 张萌萌 中国骨质疏松杂志
甲状旁腺素对Ⅰ型骨质疏松(绝经后骨质疏松症)、Ⅱ型骨质疏松(老年骨质疏松症)、雌激素缺乏的年轻妇女及糖皮质激素所致的骨质疏松症均有治疗作用。
摘要
甲状旁腺素(PTH)是由甲状旁腺主细胞合成分泌的、含有84个氨基酸的碱性单链多肽，是调节血钙、磷水平的主要激素之一，促使血钙水平升高，血磷水平下降。PTH可精细调节骨的合成、分解代谢，对成骨细胞和破骨细胞的分化、成熟、凋亡发挥重要作用。本文综述了PTH的化学结构、生理作用、生物学研究成果分享及PTH的临床应用。PTH对Ⅰ型骨质疏松(绝经后骨质疏松症)、Ⅱ型骨质疏松(老年骨质疏松症)、雌激素缺乏的年轻妇女及糖皮质激素所致的骨质疏松症均有治疗作用，能显着升高骨密度，并能降低患者骨质疏松性骨折发生率，加速骨折愈合。甲状旁腺素在临床骨质疏松治疗、骨质疏松性骨折的治疗中具有重要的应用价值。
甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)是由甲状旁腺主细胞合成分泌的、含有84个氨基酸的碱性单链多肽，是调节血钙、磷水平的主要激素之一，促使血钙水平升高，血磷水平下降。可精细调节骨的合成、分解代谢，对成骨细胞和破骨细胞的分化、成熟、凋亡发挥重要作用。PTH对骨形成和骨吸收具有双重效应，持续大剂量PTH促进骨吸收，间歇性小剂量PTH促进骨形成。
PTH增高，见于原发性甲状旁腺功能亢进、异位性甲状旁腺功能亢进、继发于肾病的甲状旁腺功能亢进、假性甲状旁腺功能减退等。
PTH减低，见于甲状腺手术切除所致的甲状旁腺功能减退症、肾功能衰竭和甲状腺功能亢进所致的非甲状旁腺性高血钙症等。
一、甲状旁腺素的命名与化学结构
甲状旁腺素是甲状旁腺主细胞合成和分泌的单链多肽激素，基因定位在11号染色体短臂。甲状旁腺主细胞内首先合成前甲状旁腺激素原，即PTH的第一前身物质，含115个氨基酸，前甲状旁腺激素原在细胞内裂解为含有90个氨基酸的第二前身物质-甲状旁腺激素原，后者在细胞内裂解成为含84个氨基酸的多肽，即甲状旁腺素。正常人血浆中PTH的浓度约为1ng/ml。PTH在循环血液中的半衰期约为20 min，主要在肾脏内灭活。
PTH分子式：C22H22F3N
分子量：8771.26
中文别名：西那卡塞；N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺
甲状旁腺素最早是由Sliye于1923年发现的。
在1929~1937年间，北美多家实验室报道了PTH可以促进骨形成、增加骨量，改善骨的生物力学性能。
19世纪70~80年代，美国哈佛大学麻省总院研究证明，甲状旁腺素N端的34个氨基酸残基PTH(1-34)与由84个氨基酸组成的天然PTH具有相同的受体结合和激活功能。
甲状旁腺素N端氨基酸序列高度保守，为PTH生物活性所必需，与靶组织受体结合后可产生生物学效应。PTH氨基端1-34氨基酸片段，具有与内源性PTH相同的与受体结合的能力、相似的作用机制及生物学效应。
目前临床应用的甲状旁腺素药物主要包括重组人甲状旁腺素片段(parathyroid hormone，PTH 1-84)和人工合成的PTH1-34(hPTH1-34)，又称特立帕肽(Teriparatide，TPTD)。在研的有PTH类似物：甲状旁腺素相关肽(parathyroid hormone related peptide，PTHrP)。
二、甲状旁腺素的生理作用
甲状旁腺素作用的靶器官是肾脏，骨骼和小肠。PTH受体分为Ⅰ型甲状旁腺素受体(PTH R1)、Ⅱ型甲状旁腺素受体-2(PTH R2)、Ⅲ型甲状旁腺素受体-3(PTH R3)3类，其中PTH R1最为重要。PTH通过刺激靶器官发挥正常生理作用，作用机制复杂，主要通过自分泌与旁分泌形式对靶细胞起调控作用。
PTH通过对骨、肾脏、小肠的作用来调节体内的钙磷代谢，是调节血钙、血磷水平的主要激素之一，总的效应是升高血钙和降低血磷。
PTH通过作用于靶细胞膜上PTH R1发挥生物学作用，主要是通过3条信号通路的激活：①cAMP/PKA通路、②PLC/PKC通路、③nonPLC/PKC通路。
其中，最主要的信号转导途径是腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)-环磷酸腺苷(cyclic AMP，cAMP)-蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）通路。PTH作用于靶细胞膜激活环磷酸腺苷，增加胞质内cAMP及焦磷酸盐的水平。cAMP促进线粒体内Ca2+向胞质透出，焦磷酸盐则作用于细胞膜外侧，增加Ca2+向细胞内透入，使细胞质Ca2+浓度升高，激活细胞膜上的“Ca2+-ATP酶”(钙泵)，将细胞内Ca2+大量输送到细胞外液，使血钙升高，血磷降低，维持血钙平衡。
PTH还可通过磷脂酶C(phospholipase，PLC)-二酰甘油(diacylglycerol，DAG)-蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)信号转导途径发挥生理作用，PLC催化磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2)分子，水解成磷酸肌醇(IP)和DAG，引起胞内钙离子的释放，进而激活PKC，PLC/PKC信号通路对PTH破骨作用有辅助增强的功能。
PTH可通过非PLC依赖PKC激活途径(PTH/nonPLC/PKC)进行成骨调节作用。此外，PTH也可通过β-arrestin通路等信号途径，调节血钙平衡。
1、甲状旁腺素对肾脏与小肠的作用
PTH对肾脏的直接作用是促进远曲小管对Ca2+的重吸收，减少Ca2+从尿中排泄，使血钙升高。抑制近曲小管对磷的重吸收，尿中磷酸盐增加，血磷降低。
PTH增强肾1-α羟化酶活性，活化维生素D3，使25-羟维生素D3转化为1，25-双羟维生素D3，1，25（OH）2D3进入小肠粘膜内，生成与钙亲和力很强的钙结合蛋白D，间接使肠道Ca2+的吸收增加。
2、甲状旁腺素对骨重建的影响
研究表明，PTH对骨形成和骨吸收具有双重效应，持续大剂量PTH促进骨吸收，间歇性小剂量PTH促进骨形成。
持续大剂量给予PTH时，PTH通过RANKL-OPG-RANK受体信号通路，上调破骨细胞RANKL的表达，诱导成熟的破骨细胞形成，明显提高破骨细胞生物活性，抑制破骨细胞凋亡，加快骨吸收。
间歇性小剂量给药时，PTH的氨基末端区域与PTH R1结合，通过与G蛋白和腺苷酸环化酶相互作用，产生cAMP，进一步磷酸化活化蛋白激酶C，激活成骨细胞。cAMP还可上调成骨细胞内c-fos基因的表达水平，c-fos基因编码的c-fos蛋白可以促进与骨生长发育有关基因的转录和表达，增加成骨细胞数量，促进骨重建。
研究发现，PTH可提高骨形态发生蛋白2(BMP2)的表达与功能，BMP2是促进成骨分化信号通路中的重要因子，与PTH协同作用促进成骨细胞分化，刺激骨形成。并促使骨髓中的骨髓间充质干细胞(BMSC)移行至骨小梁表面，分化为成骨细胞，并抑制BMSC分化为脂肪细胞、从而增加BMSC向成骨细胞分化的数量。
PTH提高骨密度、增加骨量，降低骨折风险的同时，可以增强软骨内成骨、膜内成骨与骨痂重建，加快骨组织修复，促进骨折愈合。
三、甲状旁腺素的生物学研究成果分享
Polyzons等研究证明腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)-环磷酸腺苷(cyclic AMP，cAMP)-蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)通路是PTH活化调节骨代谢的重要途径。郝松等通过相关信号通路屏蔽和基因表达分析，探讨甲状旁腺素(PTH)非PLC依赖PKC信号转导途径(PTH/nonPLC/PKC)的功能，分析其对骨代谢的影响。结果发现，PTH的nonPLC/PKC信号转导通路的激活能够使成骨细胞共转录因子CITED1的表达量明显升高，介导PTH对成骨代谢的作用，该途径不依赖PLC和PKA信号的激活。
Kim等实验证明PTH可促使内衬细胞，转化为成熟的成骨细胞，从而促进骨形成。
Ben-awadh等研究表明PTH可通过甲状旁腺素受体信号通路，上调破骨细胞RANKL的表达，从而诱导骨吸收。
Friedl等研究PTH对大鼠松质骨骨密度的影响，结果显示，PTH能够促进大鼠软骨修复，增加骨痂的体积、提高骨密度、增强抗扭强度和刚度，促进骨形成。
Mognetti等对小鼠胫骨骨折模型给予研究PTH(1-34)治疗的实验研究显示，PTH(1-34)可加速小鼠胫骨骨折部位骨痂矿化、提高骨痂硬度。
陈波等探讨重组人甲状旁腺素PTH1-34(hPTH1-34)对去卵巢大鼠骨质疏松的治疗作用，结果显示，hPTH1-34可通过刺激成骨细胞的活性，抑制破骨细胞，显着增加大鼠股骨、腰椎BMD，对去卵巢大鼠骨质疏松治疗有效。
林华教授等、Ellegaard等的研究均显示，PTH(1-34)可加强皮质骨厚度，增加骨小梁的连通性，提高骨的微体系结构及生物力学特性，改善骨质量，改善骨折愈合能力。
Sloan等采用动物应力性骨折模型的研究结果显示，PTH(1-34)可促进皮层内骨重塑过程，提高骨折愈合能力。
Komatsubara等对股骨骨折大鼠给予PTH治疗，结果显示，PTH治疗组可形成更大、更密集和更成熟的骨痂，PTH可改善骨折动物模型的生物力学性能，加快骨矿化。
四、甲状旁腺素的临床应用
1、PTH是诊断骨质疏松的重要骨代谢调节激素
甲状旁腺素可有效调节人体血浆Ca2+离子水平，同时PTH的分泌受血浆Ca2+浓度的反馈调节，血浆Ca2+浓度升高，PTH的分泌受到抑制；血浆Ca2+浓度降低，则刺激PTH的分泌。临床骨质疏松诊断与鉴别诊断，需检测PTH。
绝经期妇女，体内雌激素水平降低，对PTH促骨吸收作用的抑制减弱；老年男性患者，体内雄激素分泌严重不足，肾功能显着减退，PTH分泌明显增加，骨吸收增加，骨密度降低，从而诱发骨质疏松。
谢海燕的临床研究，探讨25-羟基维生素D3、骨钙素、甲状旁腺素检测在骨质疏松症诊断中的应用价值，结果表明，骨质疏松患者血清PTH水平异常升高，血清骨钙素、25-羟基维生素D3，水平异常降低，临床上，可以将PTH作为骨质疏松诊断的主要参考指标。
Tannenbaum等对绝经后骨质疏松患者血清PTH检测结果显示，PTH升高者占15.6%，建议临床实验室应将血清PTH、钙和尿钙作为诊断骨质疏松的基本检测项目，以对骨质疏松病因进行评估。
李朦的骨质疏松相关激素与骨密度相关性研究结果显示，血清PTH水平与骨密度呈负相关，可以作为较好的骨质疏松诊断指标，早期发现骨质疏松。
2、PTH治疗骨质疏松、促进骨折愈合
PTH是目前临床应用治疗骨质疏松药物中，唯一的促进骨形成的药物。并可降低椎体及非椎体骨折的发生。
Yamamoto等一项对日本1671名具高骨折风险的骨质疏松患者给予PTH(1-34)治疗12个月，结果显示，患者腰椎、股骨颈骨密度较治疗前增加，患者背痛的视觉模拟量表评分(VAS)从治疗开始后3个月持续下降。
Neer等对1637名曾发生过椎体骨折的绝经后骨质疏松患者，连续2年应用PTH(1-34)治疗的报道，研究结果显示，患者腰椎骨密度提升13%，股骨颈骨密度提升6%，全身骨密度提升4%，并降低65%的椎体及53%的非椎体骨折发生率。
Niimi等对80岁以上老年骨质疏松患者，连续两年每日给予PTH(1-34)治疗，结果显示，患者腰椎和股骨颈骨密度均显着增加。
Han等一项荟萃研究显示，对绝经后骨质疏松患者给予PTH(1-34)治疗，患者椎体骨密度提高8.14％，髋部骨密度提高2.84％，椎体骨折发生率降低70％，非椎体骨折发生率降低38％。
Rajzbaum等一项对309名绝经后骨质疏松患者给予特立帕肽治疗6个月的试验研究显示，患者腰背痛明显缓解，骨折发生率明显下降。
Walsh等对75岁以上骨质疏松患者给予PTH(1-34)治疗发现，使用36周后，PTH(1-34)能明显改善患者骨质疏松引起的背痛，降低骨折发生率，提高患者生活质量。
Orwoll等对男性骨质疏松患者给予PTH(1-34)治疗，试验组患者椎体骨密度、股骨颈骨密度均较安慰剂组明显增加，说明甲状旁腺素对男性骨质疏松也具有良好的治疗效果。
Aspenberg等一项回顾性研究发现，给予桡骨远端骨折后患者使用不同剂量PTH(1-34)治疗后，患者骨折愈合情况良好，PTH(1-34)可以促进骨折部位早期骨痂形成，促进骨折愈合。
Ohtori等一项前瞻性研究显示，使用PTH(1-34)与双膦酸盐药物比较，更能有效地提高绝经后患者腰椎植骨融合的成功率。
Saag等一项对428名糖皮质激素所致骨质疏松(GIOP)患者随机双盲对照试验研究显示，治疗18个月后，PTH(1-34)治疗组患者腰椎骨密度较阿仑膦酸钠治疗组增加明显，患者椎体骨折发生率显着低于阿仑膦酸钠组。说明甲状旁腺素对糖皮质激素性骨质疏松治疗有效，且效果优于阿仑膦酸钠。
Cosman等一项对142例绝经后骨质疏松患者的多国多中心随机对照双盲试验显示，PTH(1-34)提高椎体骨密度的作用强于唑来膦酸强，唑来膦酸提高髋部骨密度的作用强于PTH(1-34)，PTH(1-34)与唑来膦酸联合使用，骨密度提高最明显，治疗效果最佳。
Ohtori等对绝经后骨质疏松合并腰椎滑脱患者，行腰椎后外侧减压植骨融合内固定术的试验中，术后2个月~8个月期间，一组使用PTH(1-34)治疗，另一组口服利塞膦酸钠治疗，结果显示，PTH(1-34)组能更快、更好的促进骨折愈合。表明，甲状旁腺素能加快腰椎后外侧减压植骨融合内固定术后的脊柱融合。
结语
综上所述，甲状旁腺素对Ⅰ型骨质疏松(绝经后骨质疏松症)、Ⅱ型骨质疏松(老年骨质疏松症)、雌激素缺乏的年轻妇女及糖皮质激素所致的骨质疏松症均有治疗作用，能显着升高骨密度，并能降低患者骨质疏松性骨折发生率，加速骨折愈合，效果优于双膦酸盐类药物。研究表明，PTH治疗骨质疏松时，可单独应用或与雌激素、降钙素、双膦酸盐、维生素D等联合应用。其治疗效果明显，安全有效，在骨质疏松治疗及骨折治疗方面得到越来越广泛的应用。
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