Science：科学家发现新化合物可击败慢性肾病！
2017-12-08 佚名 medicalxpress
进行性肾脏疾病，无论是由肥胖，高血压，糖尿病还是罕见的基因突变引起的，往往都有相同的结果：负责过滤血液的细胞被破坏。麻省理工学院和哈佛大学，布里格姆妇女医院和哈佛医学院的研究人员领导的一个研究小组今天在“科学”杂志上报道了一个新的方法来预防这些重要的肾细胞死亡。研究多种肾病动物模型，研究小组发现了一种能够阻止滤过细胞丢失并恢复肾脏功能的化合物。这项研究的灵感来源于对遗传形式的调查，可能影响数百万患
进行性肾脏疾病，无论是由肥胖，高血压，糖尿病还是罕见的基因突变引起的，往往都有相同的结果：负责过滤血液的细胞被破坏。麻省理工学院和哈佛大学，布里格姆妇女医院和哈佛医学院的研究人员领导的一个研究小组今天在“科学”杂志上报道了一个新的方法来预防这些重要的肾细胞死亡。研究多种肾病动物模型，研究小组发现了一种能够阻止滤过细胞丢失并恢复肾脏功能的化合物。这项研究的灵感来源于对遗传形式的调查，可能影响数百万患有进行性肾脏疾病的人的治疗研究。
布莱根妇女医院副主任医师，哈佛医学院助理教授Broad高级研究员Anna Greka说：“我们最终试图创造一种可以保护肾脏中这些关键过滤细胞的药物。 “我们从遗传疾病的生物学角度对这个问题进行了攻击，我们认为我们实际上已经找到了什么可能是肾衰竭的共同途径，并且是一种潜在的治疗方法。”
肾病的治疗方法很少，而且近40年来在新药开发方面几乎没有任何进展。接受移植的患者经常会出现并发症，大多数患者最终死于透析。值得注意的是，美国的透析治疗费用是每年500亿美元，这使整个美国国立卫生研究院的预算相形见绌。
为了解决这个问题，Greka和她的同事们开始了他们对一种罕见的肾脏疾病的遗传类型的调查，并且使用大鼠模型开始了解器官退化过程中涉及的基因，蛋白质和途径。肾损伤的特征是过滤细胞或“足细胞”的丧失，其通常将重要的蛋白质保留在血液中并过滤出毒素。当这些细胞被破坏时，血液中的蛋白质开始流出到尿液中，这种症状称为蛋白尿。
以前的工作表明，这种疾病的基因突变激活一种叫做Rac1的蛋白质。格雷卡的研究小组揭示了Rac1在一个破坏性的反馈环路中激活了一种名为TRPC5的蛋白质。在患病的肾脏中，TRPC5引起钙离子流入足细胞，最终破坏它。研究人员设计并测试了多种化合物，发现一种能阻断这一过程的化合物，并确定了一种叫做AC1903的小分子（以安娜·格雷卡（Anna Greka）和内布拉斯加大学医学院药学院的科里·霍普金斯（Corey Hopkins）的名字命名）有希望。
在进行性肾病的遗传大鼠模型中，AC1903保护肾脏的过滤细胞。即使当动物在疾病的晚期阶段开始治疗时，AC1903也能够防止进一步的足细胞丧失并抑制蛋白尿，表明恢复的肾功能。
Greka说：“我们可以从字面上计数足细胞，并看到这种细胞是通过这种处理来保存的。 “我们从遗传学中学到了，找到了通路，然后针对细胞生物学。”
但是，研究人员预测，TRPC5机制可能在其他类型的进行性肾脏疾病中发挥类似的作用，即使在这些病例中，损害反馈环路是从慢性疾病如高血压而不是特定的基因突变开始的。
研究人员在一个由高血压引起的肾脏疾病的大鼠模型中测试了AC1903，结果也一样：即使在晚期疾病中，治疗也能保护肾脏足细胞并防止器官衰竭。
结果表明，TRPC5通道被各种肾脏应激物激活，并且TRPC5抑制剂可以广泛地防止肾脏过滤器的破坏。这些化合物可能成为急需进行肾脏疾病治疗的机制基础。
格里卡说：“即使在我们看到这种可怕的疾病，只是对肾脏造成严重破坏，我们能够防止这些老鼠模型进一步的损害。 “当然，我们现在需要在患者的临床研究中测试TRPC5抑制剂，但是结果是非常令人兴奋的，这个领域已经等待了很长时间 - 几十年，真的是基因启发的机制为基础的治疗，很高兴我们的团队为此付出了努力，终于接近现实。”
原始出处：
Yiming Zhou, Philip Castonguay, Eriene-Heidi Sidhom, et.al. A small-molecule inhibitor of TRPC5 ion channels suppresses progressive kidney disease in animal models. Science 08 Dec 2017
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