Sci Transl Med：用于癌症的免疫疗法，可以消灭HIV吗？
2019-08-10 佚名 中国生物技术网
目前，针对艾滋病的药物可以很好地控制病情，但并非对每位患者都有效，而且很可能还会带来副作用。这也就是为什么一小部分被称为“精英控制者”的患者长期以来吸引研究人员的原因，因为他们的免疫系统能在没有药物的情况下抑制HIV病毒长达数十年。
目前，针对艾滋病的药物可以很好地控制病情，但并非对每位患者都有效，而且很可能还会带来副作用。这也就是为什么一小部分被称为“精英控制者”的患者长期以来吸引研究人员的原因，因为他们的免疫系统能在没有药物的情况下抑制HIV病毒长达数十年。
这种免疫策略存在风险，但它建立在日益流行基于T细胞的癌症疗法.这些T细胞被设计成具有嵌合抗原受体(CAR)的表面蛋白，CAR能识别肿瘤细胞表面的标志物，并消灭癌症。这种CAR-T细胞在修改之后也可以被用来识别并消灭被HIV感染的细胞。早在CAR-T细胞证明其抗癌价值之前，这种方法就已经在HIV感染者中进行了测试，但可惜它失败了。加州大学旧金山分校的HIV/AIDS 临床医生Steven Deeks说：“研究人员想要将癌症治疗的成果再次应用到HIV治疗上，实现研究的闭环。” Deeks在上世纪90年代后期首次测试了CAR-T细胞治疗HIV的方法。
8月7日发表在《Science Translational Medicine》上的这项新研究，由美国匹兹堡大学、生物技术公司Lentigen和阿尔伯特·爱因斯坦医学院合作完成。他们使用了一种比Deeks的还要复杂得多的CAR-T细胞方法。干细胞生物学家Hans-Peter Kiem在西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心测试了白血病和淋巴瘤患者的CAR T细胞。他说：“研究结果很不错，而且似乎比过去尝试的更加有效。”
在这项新研究中，研究人员设计了T细胞，其中包括编码两种CAR的基因，每种CAR都靶向HIV表面蛋白质的不同区域。在试管研究中，这种“双CAR-T细胞”成功消灭了感染多种HIV变种的白细胞。
研究团队还几乎同时向具有人源化免疫系统的小鼠脾脏注射了CAR-T细胞和HIV感染的人类细胞(啮齿类动物通常不会感染HIV病毒）。当研究人员在一周后将小鼠脾脏提取出来后，6只小鼠中有5只没有检测到HIV病毒的DNA，而且它们的平均病毒水平下降了97.5%。
在随后的小鼠实验中，研究团测试了CAR-T细胞的其他几种变体，以找到最佳组合。他们希望，这些CAR-T细胞可以将更多的患者变成“精英控制者”。随着时间推移，这些患者很可能被治愈。
图片来源：《Science Translational Medicine》
研究联合通讯作者、阿尔伯特·爱因斯坦医学院的免疫病毒学家Harris Goldstein说：“双CAR-T细胞有望克服阻碍过去研究取得成功的问题，即病毒可以轻易改变其表面蛋白的某些区域，并躲避杀手T细胞的识别。通过同时与这种蛋白质上的多个区域结合，双受体法使HIV病毒更加难以在结合物周围发生突变。
图片来源： C. BICKEL/SCIENCE
除了将CAR基因植入具有表面蛋白CD8的杀手T细胞之外，研究人员还修饰了CD4 T细胞。调节免疫反应的CD4细胞是HIV最喜欢攻击的目标，它们的破坏是艾滋病的标志。研究人员发现，携带CAR的CD4细胞对HIV具有高度抗性，这可能是因为CAR-T结合物破坏了复杂的感染过程。在感染过程中，HIV病毒首先与CD4受体结合，然后再与其他受体结合。
然而，在小鼠和试管实验中有效的方法并不一定对人体有效，而且CAR-T细胞疗法可能存在风险。Kiem说：“我不确定这是否适用于没有恶性肿瘤的患者。”这种方法需要毒性化疗来杀死患者的一些天然T细胞，为新的T细胞移植创造“空间”。更重要的是，在一些癌症患者中，CAR-T细胞对免疫系统有很强的增强作用，以至于使器官遭受破坏。
Deeks希望明年对HIV感染者的新的CAR-T细胞进行一项小型研究，使用预先最小的化疗方案。该研究将招募使用抗逆转录病毒药物控制病情的患者，他们被要求停止服药，研究人员将观察注入其体内的CAR-T细胞是否可以抑制HIV。Deeks说：“CAR-T细胞在癌症治疗中取得了巨大进步，所以我们有理由将其应用于HIV治疗。”
他承认，与几乎没有其他选择的癌症患者相比，对于那些用抗逆转录药物将病情控制很好的患者来说，CAR-T细胞疗法的风险不太容易被接受。但这种疗法的积极作用在于，如果它有效，那么患者就可以不必长期服用抗逆转录药物；如果药物治疗失败，那么患者可以再重新服用抗逆转录药物。Deeks相信，如果未来的研究取得了可喜的成果并为HIV感染者带来帮助，那么人们是愿意尝试这种疗法的。
原始出处：Kim Anthony-Gonda1,*, Ariola Bardhi2,*, Alex Ray2, et al. Multispecific anti-HIV duoCAR-T cells display broad in vitro antiviral activity and potent in vivo elimination of HIV-infected cells in a humanized mouse model. Sci Transl Med. 07 Aug 2019
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