二甲双胍抗肿瘤作用之辩

 二甲双胍抗肿瘤作用：证据颇多、机制渐明

       中山大学附属第二医院李焱教授通过系统回顾流行病学资料、细胞与动物试验及临床研究结果，充分展示了二甲双胍抗肿瘤作用的证据。李教授还通过机制示意图结合简洁文字，清晰阐述了二甲双胍抑制肿瘤的潜在作用机制。

 二甲双胍抗肿瘤作用：缺乏力证、有待探索

大连医科大学附属第二医院内分泌科 苏本利

 增龄：肿瘤患病风险及死亡率升高的重要因素

       虽然流行病学资料显示，糖尿病与肿瘤患病率和死亡率相关，横断面及回顾性研究也提示，2型糖尿病患者服用二甲双胍可降低肿瘤患病率和死亡风险，但是不应忽视肿瘤和糖尿病均是增龄性疾病，且两者患病率均与不良生活方式密切相关、呈一致性升高。

       鲍尔（Baur） 等研究表明，在非糖尿病人群中，肿瘤患者的平均年龄较非肿瘤者大10岁；在糖尿病人群中，肿瘤患者较非肿瘤者年轻4岁。另有探讨糖尿病与肿瘤死亡风险的研究结果也显示，与年龄小于54岁者相比，大于54岁者的肿瘤死亡风险增至5倍，64~73岁者增至9倍，73岁以上增至17倍。此外，哈桑（Hassan）等研究表明，2型糖尿病患者肝细胞癌风险是非糖尿病患者的4.4倍，且该风险与糖尿病病程明显相关，病程10年以上者的风险是病程2~5 年者的2倍。

       因此，在研究二甲双胍能否降低肿瘤患病风险和死亡率时，年龄是不容忽视的重要因素。

年轻、病程短、合并症少：二甲双胍使用者的特征

       随着人们对二甲双胍在2型糖尿病防治中重要性的逐渐重视，该药已被作为2型糖尿病患者起始治疗的一线用药。

       仔细阅读相关文献后不难发现，使用二甲双胍患者的年龄显著小于单用磺脲类促泌剂、联合使用磺脲类促泌剂和二甲双胍以及使用胰岛素的患者。有研究表明，2型糖尿病患者尽管血糖不达标，但起始联合用药的时间通常延迟4年，启动胰岛素治疗的时间延迟近8年。换言之，一例2型糖尿病患者启动胰岛素治疗的时间较单一药物治疗延迟近12年。

       一项评估二甲双胍和磺脲类降糖药与肿瘤死亡关联的研究显示，二甲双胍使用者的平均年龄较磺脲类使用者年轻5.1岁。另有研究（ZODIAC-16）也显示，二甲双胍使用者的平均年龄较对照药物使用者年轻1岁，病程缩短2.2年。从药物使用年龄分布中也可见，24.5%的二甲双胍使用者年龄在35~55岁之间，而23%的对照药物使用者年龄在70~76岁，大于77岁者的对照药物使用率更高达31%。

       此外，增龄还是合并症存在的重要危险因素。在盖尔（Gale）等发表的二甲双胍可降低肿瘤患病率的研究中，除发现二甲双胍使用者较年轻（59岁对 64.4~70岁）之外，其病程也较短（1.5年对1.9~6.2年），且基线肿瘤合并率较低（4.4%对5.5%~7.6%）。

      由此可见，若考虑到增龄相关风险，再进一步剔除病程风险及合并症风险，二甲双胍对于肿瘤发生及其死亡的防治作用能否继续存在？恐怕没有人能轻易给予肯定答复。

定论尚无：期待力证

       在设计严格、随访时间较长的血糖干预研究中（如ADOPT和ACCORD），肿瘤仅作为不良事件被报告，但结果不支持二甲双胍使用者较磺脲类使用者肿瘤发病率低。数项强化血糖控制研究（ACCORD、UKPDS、VADT等）也未提示二甲双胍能显著降低肿瘤患病率。荟萃分析虽提示二甲双胍与肿瘤患病和死亡较少相关，但未显示二甲双胍能降低结肠及乳腺癌患病率和死亡率。

       当前断言二甲双胍能预防2型糖尿病患者肿瘤发生和死亡还缺乏有力证据，尚待设计严谨的前瞻性研究加以明确。但现有证据已证实，二甲双胍是2型糖尿病防治中安全有效的药物。