Nat Rev Clin Oncol：新型KRASG12C抑制剂divarasib治疗实体瘤的Ⅰ期临床试验
2023-10-10 daikun MedSci原创 发表于上海
该研究报道了新型KRASG12C抑制剂divarasib治疗实体瘤的疗效和安全性，研究发现新的KRASG12C抑制剂可能成为KRASG12C突变实体瘤患者，特别是NSCLC患者的额外治疗选择。
在过去的几年中，一些研究已经证明了索托拉西布和阿达格拉西布对KRASG12C突变型实体瘤患者的疗效，导致FDA批准这两种抑制剂用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者具有这种突变，并且至少接受过一种先前的治疗方案。然而，用这些药物进行单药治疗的临床益处有限。
现在，来自I期试验的数据表明，新型KRASG12C抑制剂divarasib是可耐受的，并且在KRASG12C突变实体瘤患者中具有有希望的活性。
晚期KRASG12C突变NSCLC患者（n = 60），结直肠癌（CRC；n = 55）或其他实体瘤（n = 22）接受单药divarasib治疗。患者最初参加了四个剂量递增队列测试 50-400 mg，随后在测试400 mg剂量的剂量扩展队列中。主要终点是安全性。大多数患者（93%）有治疗相关不良事件（TRAEs），其中12%为3-4级。其中包括腹泻（4%的患者）和血清丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平升高（均为3%，均为NSCLC患者）。由于TRAEs，至少3%的患者退出了研究。
在NSCLC患者中，确诊的客观缓解率（ORR）为53.4%，包括一个完全缓解（CR）。中位无进展生存期（mPFS）为13.1个月。在CRC患者中，ORR为29.1%，包括一个CR，mPFS为5.6个月。在其他实体瘤患者中，36%的患者有部分反应为最佳反应。
对循环肿瘤DNA的探索性分析显示，在PFS持续时间>3个月的29例患者中，有16例存在至少一种潜在的基因组耐药机制。在开始治疗后3个月内，在25例疾病进展或死亡的患者中，有6例检测到KRASG12C以外的RAS驱动突变。
结论：divarasib的初步安全性和有效性结果表明，这种新的KRASG12C抑制剂可能成为KRASG12C突变实体瘤患者，特别是NSCLC患者的额外治疗选择。这项正在进行的试验还正在测试divarasib与包括但不限于阿替利珠单抗，西妥昔单抗，贝伐珠单抗和厄洛替尼在内的药物的组合，结果正在等待。
原始出处：
Romero D. Early promising results with the novel KRASG12C inhibitor divarasib. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Sep 6. doi: 10.1038/s41571-023-00817-3. Epub ahead of print. PMID: 37673947.
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