Cancer Discov：揭示肥胖阻断胰腺癌化疗疗效机制
2016-07-10 佚名 生物谷
在一项新的研究中，来自美国麻省总医院的研究人员发现在最为常见的胰腺癌类型---胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）---中，肥胖增加炎症和结缔组织形成（desmoplasia）的机制。他们描述了肥胖人体内脂肪细胞、免疫细胞和结缔组织细胞如何相互作用导致一种促进肿瘤发展同时阻断化疗疗效的微环境产生。他们也鉴定出一种可能抑制这一过程的治疗策略。相
论文通信作者、麻省总医院放射肿瘤学科斯梯尔肿瘤生物学实验室（Steele Laboratory of Tumor Biology）研究员Dai Fukumura博士说，“我们在多种胰腺导管腺癌模式动物中评价了肥胖对肿瘤生长、发展和治疗反应等方面的影响，并且在癌症患者的样品中证实了我们的发现。除了发现来自肥胖小鼠和肥胖患者的肿瘤表现出较高水平的脂肪细胞和结缔组织形成之外，我们也鉴定出其中的根本病因。”
在全世界，胰腺导管腺癌（PDAC）是第四大导致患者死亡的癌症，而且一半以上被确诊患上PDAC的患者是体重超重或肥胖的。在PDAC患者当中，肥胖让已经是较高的死亡风险增加了一倍以上。之前的研究已证实PDAC的特征是较高水平的结缔组织形成，同时伴随着胰腺星状细胞（pancreatic stellate cell）过度产生胞外基质组织，这会促进癌细胞存活和迁移，同时阻断化疗药物进入肿瘤中。已知肥胖本身也会促进结缔组织形成，同时伴随着脂肪组织扩大，而在正常的胰腺中，这种扩大会导致炎症、纤维化和脂肪堆积，这种脂肪堆积也会导致炎症产生。
研究人员揭示出在肥胖的PDAC模式小鼠体内，水平增加的结缔组织形成是由通过血管紧张素Ⅱ-1型受体（antiogensin II type-1 receptor, AT1）信号通路激活胰腺星状细胞而导致的。这种激活是由脂肪细胞和肿瘤内部及附近的嗜中性粒细胞（一种免疫细胞）释放的IL-1ß分子所推动的。利用临床上用来治疗高血压的氯沙坦（losartan）抑制AT1信号通路会降低肥胖相关的结缔组织形成和肿瘤生长，同时增加化疗对肥胖小鼠的疗效，但是同时不对正常体重的小鼠产生影响。
研究人员接着对来自PDAC患者的肿瘤样品进行分析，揭示出水平增加的结缔组织形成和脂肪堆积仅在来自肥胖患者的样品中存在，而且来自300多名PDAC患者的数据也表明体重超重与化疗对患者的疗效下降相关联。
论文第一作者、斯梯尔肿瘤生物学实验室研究员João Incio博士说，“理解肥胖影响胰腺癌的机制可能有助我们鉴定出哪些患者可能最受益于AT1阻断剂或IL-1ß抗体治疗的生物标志物---如体重和水平增加的肿瘤纤维化。鉴于市场上能够容易购买已获得FDA批准的这两种试剂，这种策略可能很快转化为临床应用。此外，将体重放入到临床前研究设计中可能能够更好地解释为何PDAC患者不会对常规的化疗药物产生反应。”
原始出处
Joao Incio1, Hao Liu1, Priya Suboj1, Shan M. Chin1, Ivy X. Chen1, Matthias Pinter1, Mei R. Ng1, Hadi T. Nia1, Jelena Grahovac1, Shannon Kao1, Suboj Babykutty1, Yuhui Huang1, Keehoon Jung1, Nuh N. Rahbari1, Xiaoxing Han1, Vikash P. Chauhan1, John D. Martin1, Julia Kahn1, Peigen Huang1, Vikram Desphande2, James Michaelson2, Theodoros P. Michelakos3, Cristina R. Ferrone2, Raquel Soares4, Yves Boucher1, Dai Fukumura1 and Rakesh K. Jain.Obesity-induced inflammation and desmoplasia promote pancreatic cancer progression and resistance to chemotherapy.Cancer Discov.2016
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