Diabetes Obes Metab ：卡格列净和肾保护之间的指标根据患者特征而变化

背景：糖尿病肾病(DKD)是世界范围内引起慢性肾脏病(CKD)和终末期肾病(ESKD)的最常见原因，是一个全球性的公共卫生问题。新的数据显示，钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂(SGLT2 Is)可以降低2型糖尿病(T2D)患者肾脏疾病进展和ESKD的风险。因此，有多个指南建议使用SGLT2 is。SGLT2具有肾脏保护作用。尽管其潜在的机制还不完全清楚，但已经提出了几个假说，包括通过激活肾小球反馈降低肾小球内压，对内皮功能的积极影响，促进自噬的代谢效应，以及减轻肾小管工作负荷和缺氧。

在临床上，除了降低血糖水平外，SGLT2还可以缓解CKD进展的各种危险因素，如高血压、肥胖、蛋白尿、血脂异常、高尿酸血症和贫血。在临床试验中观察到的SGLT2 is对这些异常的积极作用可能至少部分地解释了SGLT2 is的良好肾脏结局。通过生物标志物的变化检测SGLT2 is与肾脏预后的关系可能有助于理解SGLT2 is如何改善肾脏预后。此外，仔细关注这些变化可能是提高患者自我管理的动力，如用药依从性。

目的：确定在2型糖尿病高危的终末期肾病(ESKD)患者中卡格列净与肾脏保护之间的介质。

方法：在CREDENCE试验的事后分析中，分别使用混合效应和Cox模型评估了52周时卡格列净对潜在指标(42个生物标志物)的影响以及指标变化和肾脏预后之间的关系。肾脏转归是ESKD、血清肌酐翻倍或肾脏死亡的复合指标。在对指标进行额外调整后，根据卡格列净的风险比变化，计算每个重要指标的效应百分比。

结果：在第52周时，卡格列净使红细胞压积、血红蛋白、红细胞(RBC)计数和尿白蛋白/肌酐比(UACR)的变化显著降低47%、41%、40%和29%。此外，85%归因于血细胞比容和UACR的联合作用。血细胞比容变化的调节作用在亚组中存在很大差异，从UACR大于3000 mg/g的患者的17%到UACR小于或等于3000 mg/g的患者的63%不等。在UACR超过3000 mg/ g的亚组中，UACR变化是最高的中介因素(37%)，这是由UACR下降和肾脏风险降低之间的强相关性驱动的。

图1每种生物标记物在52周时的变化和研究期间的平均变化所调节的百分比。ALP，碱性磷酸酶；ALT，丙氨酸氨基转移酶；BUN，血尿素氮；CI，可信区间；CPK，肌酸激酶；GGT，丙氨酸氨基转移酶；RBC，红细胞；SBP，收缩压；UACR，尿白蛋白/肌酐比

图2作为RBC变量的代表的红细胞压积和UACR在52周的患者亚组中的中介效应。显示了A、红细胞压积和UACR各自的中介作用，以及B、红细胞压积和UACR的联合作用。CI，可信区间；EGFR，估计肾小球滤过率；HR，危险比；RBC，红细胞；UACR，尿白蛋白/肌酐比率。*各亚组中未调整的卡格列净的HR

图3 52周时，卡格列净对红细胞压积和UACR的影响，以及这些变化与患者亚组间肾脏复合终点之间的关系。CI，可信区间；EGFR，估计肾小球滤过率；HR，危险比；UACR，尿白蛋白/肌酐比率。*使用具有重复测量的混合效应模型估计组间与基线的差异，使用在综合肾脏结果之前可获得的所有数据。模型包括治疗的固定效应、试验访问、筛选EGFR随机化分层、逐访治疗交互作用、每个介入者的基线值和每个介入者逐访交互的基准值。†组间与基准值的差异以百分比变化的几何平均值(95%CI)表示

图4 A，红细胞压积和UACR从基线到52周的变化。B，根据52周时UACR和红细胞压积的变化与卡格列净组肾脏预后的类别之间的关联，并以安慰剂组为参考。A中的值表示按红细胞压积升高和UACR降低分类的患者的百分比和数量。CI，可信区间；HR，危险比；UACR，尿白蛋白/肌酐比

结论：在ESKD高危患者中，卡格列净的肾脏保护作用可以通过红细胞参数和UACR的变化来解释。红细胞参数和UACR的互补调节作用可能支持卡格列净在不同患者群体中的肾脏保护作用。

原文出处：

Doi Y,  Hamano T,  Yamaguchi S, et al.Mediators between canagliflozin and renoprotection vary depending on patient characteristics: Insights from the CREDENCE trial.Diabetes Obes Metab 2023 Jun 29.