难治性高血压患者的福音？JAMA最新研究：Lorundrostat可显著降压！

一项Ⅱ期随机对照试验表明，选择性醛固酮合成酶抑制剂Lorundrostat（每日一次使用）可安全、显著地降低成人难治性高血压患者的血压。在背景治疗的基础上加用lorundrostat (50 mg或100 mg)或安慰剂8周后，这种药物降低坐位自动化诊室血压的幅度明显大于安慰剂(服用50 mg降低9.6 mmHg；服用100 mg降低7.8 mmHg)，对肥胖成年人的影响最大。

研究人员、俄亥俄州克利夫兰诊所医学博士Steven Nissen表示：“我们需要治疗顽固性高血压的新药。”Lorundrostat代表了一种“新类别”的降压药，它“看起来很安全，我们看到血压有了很大程度的降低。”Target-HTN试验的结果于9月10日在线发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上。

醛固酮的作用“被大大低估”

高血压是世界范围内心血管疾病发病和死亡的主要原因，在美国，大多数高血压患者的血压没有得到充分的控制。全球高血压患病率与肥胖率是平行升高的。醛固酮生成的增加会导致肥胖和其他相关疾病的患者血压失控，如阻塞性睡眠呼吸暂停和代谢综合征。

当前治疗顽固性高血压的指南提倡在使用噻嗪类利尿剂、二氢吡啶类钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂等3种药物治疗方案后，使用盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)。然而，抗雄激素和孕激素相关的不良反应常成为阻碍（医生）使用MRA（尤其是螺内酯）的理由。此外，MRA不能阻断醛固酮的非基因组效应，醛固酮可能导致交感神经活性增加，对葡萄糖稳态产生负面影响，并刺激血管收缩和导致血管僵硬。

通过抑制醛固酮合成酶，而不阻断盐皮质激素受体来减少醛固酮的产生可能会避免这些不利影响。Lorundrostat是一种选择性的醛固酮合成酶抑制剂，目前正在研究中。Lorundrostat在难治性高血压患者中的安全性和有效性试验(Target-HTN)旨在研究5种不同剂量的Lorundrostat在难治性高血压患者中的安全性和有效性，其具体目标是降低肥胖或血浆肾素活性（PRA）受抑制患者的血压。

该研究的第一作者克利夫兰诊所医学博士Luke Laffin表示，人们严重低估了醛固酮对难治性高血压的作用。

这项研究是怎么设计的？

Target-HTN随机、安慰剂对照、剂量范围试验纳入了200例在服用两种或两种以上降压药的同时患难以控制高血压的成年人(平均年龄66岁；60%的女性)；42%的受试者正在服用三种或三种以上的降压药，48%的人肥胖，40%的人患有糖尿病。

研究人群被分为两个队列：第一个队列为163例基线时血浆肾素抑制[PRA≤1.0 ng/（mL·h) ]而血浆醛固酮（≥ 1.0 ng/dl）升高的成年人，第二个队列为37例PrA>1.0 ng/（mL·h）的成年人。

在第一个的队列中，受试者被随机分配到安慰剂或5种不同剂量的lorundrostat组的一种(12.5 mg、50 mg、100 mg每天一次或12.5 mg、25 mg，每天两次)。

在第二个队列中，受试者被随机分配(1：6)至每天服用一次安慰剂组或100 mg lorundrostat组。主要终点是从基线到第8周自动化诊室收缩压的变化。

研究结果如何？

在PRA受抑的受试者中

经过8周的治疗后，

• 每天服用100 mg、50 mg和12.5 mg lorundrostat的患者分别观察到−14.1 mmHg、−13.2mmHg和−6.9 mmHg的诊室收缩压变化，服用安慰剂的患者诊室收缩压变化为−4.1 mmHg。

• 每天两次服用25 mg和12.5 mg的患者的收缩压下降幅度分别为−10.1 mmHg和−13.8 mmHg。

在非PRA受抑的受试者中

lorundrostat每天一次100 mg使收缩压降低11.4 mmHg，与服用相同剂量的PRA受抑的受试者降压效果相似。

一项预先指定的亚组分析显示，肥胖者在服用lorundrostat后血压下降幅度更大。没有皮质醇不足的病例发生。有6例受试者血钾升高超过6.0 mEq/L(6.0 mmoL/L)，经减量或停药后校正。

Laffin表示，血清钾的增加是“意料之中的，也是可控的”。“任何时候只要你扰乱了醛固酮的产生，血钾就会增加，但这是非常容易控制的，并不是什么令人担忧的事情。”

以醛固酮为靶点治疗的新曙光

在JAMA上发表社论的作者，英国伦敦大学学院医学博士Bryan Williams指出，在第一次分离出醛固酮70多年后，“针对醛固酮的治疗出现了新的曙光。”对于已知醛固酮过量会导致其临床状况并影响其临床结果的患者，特别是那些难治性高血压、肥胖、心力衰竭、慢性肾脏疾病以及许多尚未确诊的原发性醛固酮增多症患者，现在确实有潜力为其提供更有针对性的治疗。