盘点：NEJM 2020年4月原始研究第三期汇总

【1】非多巴胺D2受体抗精神病药物SEP-363856疗效评估

DOI: 10.1056/NEJMoa1911772

SEP-363856不作用于多巴胺D2受体，但具有微量胺相关受体1（TAAR1）和5-羟色胺1A（5-HT1A）受体激动活性，具有潜在的精神分裂症治疗效果。近日，研究人员进行了一项随机对照试验，评价SEP-363856治疗成人精神分裂症急性加重期的疗效和安全性。共有120例患者接受SEP-633856治疗，125例接受安慰剂。在基线检查时，SEP-363856组PANSS的平均总分为101.4分，安慰剂组为99.7分，第4周的平均变化分别为-17.2分和-9.7分。在第4周时，CGI-S和BNSS评分的降低程度与主要结果相似，但未经多次比较调整。SEP-363856组的不良反应包括嗜睡和胃肠道症状；SEP-363856组发生一例心脏性猝死。组间锥体外系症状的发生率、血脂、糖化血红蛋白和催乳素水平的变化相似。研究认为，非-D2受体抗精神病药物SEP-363856可改善精神分裂症急性加重患者症状。

【2】PCSK9抑制剂 InclisiranIII期临床效果显著

DOI: 10.1056/NEJMoa1912387

先前的研究表明，PCSK9抑制剂Inclisiran具有持久的降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇效果，其给药间隔可长达数月。ORION-10和ORION-11试验中，在接受了最大耐受剂量他汀药物治疗后，LDL水平仍较高的动脉粥样硬化性心血管疾病患者随机在第1天，第90天，以及此后每6个月皮下注射Inclisiran (284 mg)或者安慰剂，为期540天。在ORION-10和ORION-11试验中，分别有1561名和1617名患者参与研究。基线时平均LDL胆固醇水平分别为104.7mg/分升和105.5/分升。第510天，在ORION-10试验中，Inclisiran组患者LDL胆固醇水平降低了52.3%，在ORION-11试验中降低了49.9%，相应的时间调整后分别降低了53.8%和49.2%。 Inclisran组和安慰剂组的不良事件相似，Inclisran组注射部位的不良事件发生率较高；不良反应通常是轻微的，没有严重或持续性不良事件。研究认为，每6个月皮下注射一次Inclisiran，可使他汀药物无效的动脉粥样硬化性心血管疾病患者LDL胆固醇水平降低约50%。

【3】Inclisiran治疗家族性高胆固醇血症

DOI: 10.1056/NEJMoa1913805

家族性高胆固醇血症的特征是低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平升高和过早发生动脉粥样硬化性心血管疾病，而PCSK9可显著降低LDL胆固醇水平，但患者需每2-4周给药一次。近日研究人员考察了Inclisiran对杂合子家族性高胆固醇血症的疗效。本次研究为III期临床研究，482名患有杂合子家族性高胆固醇血症的成人患者，在第1、90、270和450天接受皮下注射Inclisiran（剂量为300毫克）或安慰剂。患者的LDL胆固醇的平均基线水平为每分升153mg。在第510天，Iinclisiran组低密度脂蛋白胆固醇水平的百分比减少了39.7%，而安慰剂组增加了8.2%，组间差异为-47.9%。在第90天至第540天期间，低密度脂蛋白胆固醇水平的时间平均变化百分比为：Inclisiran组降低38.1%，安慰剂组增加6.2%，组间差异为44.3%。家族性高胆固醇血症所有基因型的低密度脂蛋白胆固醇水平均有显著降低。 组间不良事件和严重不良事件相似。研究认为，对于杂合子家族性高胆固醇血症患者，Inclisiran治疗可显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平，且治疗间隔超过以往方案。