Molecular Psychiatry：江沛团队发现增强三羧酸循环改善慢性应激所致抑郁样障碍

人类的大脑只占体重的2%，但却占机体总葡萄糖消耗量的25%。葡萄糖是大脑的主要能量来源通过糖酵解、三羧酸(TCA)循环和电子传递链代谢成三磷酸腺苷(ATP)。丙酮酸进入线粒体，通过丙酮酸脱氢酶(PDH)转化为乙酰辅酶A，该酶被丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)磷酸化并失活。PDH是葡萄糖代谢的限速酶，是糖酵解和TCA循环之间的关键环节。

乙酰辅酶A进入TCA循环，产生NADH和FADH2，随后被运送到电子传递链上，并在线粒体内膜上产生跨膜质子梯度，合成ATP，为细胞提供能量。糖皮质激素信号受损被认为是抑郁症发生的主要原因，高浓度糖皮质激素可抑制大脑葡萄糖利用率。

2023年5月15日山东第一医科大学附属济宁第一人民医院江沛研究团队发表文章揭示了皮层PDK2在调节大脑能量代谢和抑郁症发病中发挥至关重要的作用。

1 慢性应激引起能量代谢障碍

慢性应激后小鼠表现出抑郁样行为障碍，这些小鼠皮层脑区乙酰辅酶A、柠檬酸和ATP水平降低，海马脑区柠檬酸和ATP水平，此外TCA循环路径相关的代谢产物富集，这些结果表明存在能量代谢障碍。分子实验表明应激后小鼠皮层和海马脑区PDH活性降低，然而PDK的亚型PDK2 mRNA和蛋白水平升高。抑郁症患者外周血液中PDK2 mRNA水平升高。免疫荧光实验发现PDK2表达在神经元和星形胶质细胞上，在小胶质细胞上几乎不表达。更进一步来说，慢性应激促进神经元PDK2表达。

图1：慢性应激引起能量代谢障碍

2 GR可调控PDK2表达

已有研究发现糖皮质激素可穿过血脑屏障扩散到大脑中，与糖皮质激素结合受体(GR)，促进这些受体易位进入细胞核。离体细胞实验发现皮质酮可明显促进神经元凋亡，促进GR表达和入核，也促进PDK2的表达，这种促进作用可被糖皮质激素受体拮抗剂所阻断。另一方面，皮质酮可显着降低线粒体呼吸能力，在敲除PDK2后能够缓解线粒体呼吸能力，这些结果表明GR可调控PDK2表达。

3 增强PDH活性改善慢性应激所致的抑郁样行为障碍

接受慢性应激出现抑郁样行为的小鼠连续接受10天腹腔注射糖皮质激素受体拮抗剂或PDK抑制剂后可明显改善社交障碍、减少在悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间。在分子水平上，上述糖皮质激素受体拮抗剂或PDK抑制剂可明显阻断慢性应激引起的PDK2水平升高，并能增加ATP水平、PDH活性。

通过病毒载体工具特异性敲除皮层神经元GR可降低PDK2水平，在敲低PDK2后可显着减少PDH的磷酸化水平，增强PDH活性，然而这种敲低并不会影响小鼠抑郁样行为。但慢性应激小鼠在接受上述敲低后可明显改善抑郁样行为障碍。

图2：糖皮质激素调节PDK2表达，损害大脑能量代谢

总结

本文发现了慢性应激可抑制皮层三羧酸循环，减弱线粒体氧化能力，引起抑郁样行为，在通过敲低PDK2或糖皮质激素受体后均能改善抑郁样行为障碍。

原始出处：

Wang， C.， Cui， C.， Xu， P. et al. Targeting PDK2 rescues stress-induced impaired brain energy metabolism. Mol Psychiatry (2023). https：//doi.org/10.1038/s41380-023-02098-9.