GUT:NOTUM基因在结直肠癌中的致病作用

2023-11-01 Jenny Ou MedSci原创 发表于上海

本研究一起强调了NOTUM基因在癌症发病、进展和转移中的作用,并强调需要进一步定义其在通过各种格lypicans直接调节Wnt信号和调节其他关键信号通路中的作用。

2023年10月26日发表在GUT的文章,介绍了NOTUM在结直肠癌中的致病作用。结直肠癌(CRC)是全球最常见的恶性肿瘤之一,也是癌症相关死亡的主要原因。绝大多数CRC具有肿瘤抑制基因腺瘤性息肉病(APC)的突变,导致Wnt通路的持续激活。随后β-catenin转移到细胞核诱导Wnt靶基因表达,该基因正在调节许多关键的细胞过程,包括分化、干细胞自我更新和增殖。

鉴于Wnt通路在稳态调节中的重要性,该通路受到严格控制,以避免过度信号传导,从而促进组织过度生长或肿瘤启动。因此,Wnt活性诱导一个负反馈回路,促进负Wnt调节剂的表达,包括编码细胞外棕榈醇-蛋白羧基酯酶蛋白的Notum基因

Notum首次在果蝇模型生物中被发现,其中与无翼(wg)信号(一种在哺乳动物称为Wnt途径)中保守的基因的筛选表明,Notum的过度表达导致翅膀尺寸减小,表明Wg抑制作用。对Notum抑制机制的广泛后续研究表明,Notum通过去除Wnt配体上的棕榈酸酯部分直接发挥其作用,这对信号至关重要,因为它有助于与Frizzled受体的相互作用。脱酰化能力取决于与Wnts结合的硫酸肝素蛋白糖,后者共同定位Notum和Wnts在细胞表面。

在哺乳动物中,Notum近年来已成为人们关注的主要话题。特别是,NOTUM在肠道干细胞(ISC)生态位中的作用得到了广泛研究。例如,之前的一项研究表明,NOTUM对稳态肠道中的ISC数量负有负面影响。更具体地说,在衰老时,填充ISC生态位的Paneth细胞通过涉及mTORC1和PPAR-alpha信号传递的过程增加其NOTUM的生产,从而对抗Wnt配体的干细胞促进功能。4这随后导致竞争利基职业的功能ISC数量减少,这可能会对肠道肿瘤的启动产生关键后果。

由于肠道上皮的周转率极高,ISC特别容易出现突变侮辱。当ISC获得赋予细胞竞争优势的致癌突变时,其后代可以取代所有邻近的野生型ISC,突变克隆可以接管整个地穴。由于这是一个概率过程,地穴接管的速度取决于竞争ISC的数量,功能较差的ISC导致单克隆转换率增加。鉴于NOTUM在控制老化肠道中ISC数量的关键作用,NOTUM在肠道肿瘤形成过程中也发挥积极作用也就不足为奇了。

事实上,最近在小鼠身上的工作表明,Apc突变ISC通过分泌一系列Wnt拮抗剂(包括NOTUM)而积极不利于野生型ISC。在地下室底部存在致癌性NOTUM,通过推动野生型ISC的分化,从而促进突变克隆的生长和前腺瘤的发展,赋予Apc突变细胞的“超级竞争者”表型。此外,NOTUM的药理学抑制或同时删除Apc和Notum都导致突变修复减少肿瘤负担,因此NOTUM被确定为肠道肿瘤起始的关键调节剂。

NOTUM在肿瘤发生中的作用比最初想象的更复杂。虽然主要假设NOTUM的Apc特异性上调只是对过度激活的Wnt信号的负反馈反应的结果,但Tian等人最近的一项研究现在揭示了Notum的新作用,根据肿瘤阶段,它可以作为肿瘤抑制剂和癌基因。更具体地说,他们表明,体内NOTUM抑制会促进已建立的腺瘤的生长,同时降低晚期结直肠肿瘤的转移潜力,这表明NOTUM在CRC中的作用更加广泛。

在CRC进展的各个阶段,NOTUM抑制的相反影响可以归因于伴随Apc和Tp53功能丧失引起的基因开关。NOTUM的双重功能可以通过差异性甘苄食活性来解释。当格lypicans作用在细胞表面水平上时,假设在NOTUM分裂时,Glypicans要么中和,要么开始通过配体竞争对受体活动进行负调节。因此,在从肿瘤组织中提取的类肿瘤中,NOTUM通过切割glypican-1来发挥其肿瘤抑制作用,从而抑制mTORC1信号。在Tp53的额外损失时,NOTUM通过切割甘藕-4而成为致癌,该-4通常通过消极调节促肿瘤的TGFβ活性来发挥肿瘤抑制作用。

NOTUM的抑制对肠道肿瘤的形成有显著的后果。使用NOTUM抑制观察到晚期CRC正交植入小鼠肿瘤,这导致小鼠的生长停止、转移减少和100%的生存优势。这些新见解揭示了晚期CRC患者NOTUM抑制的有趣治疗潜力,特别是在旨在预防转移时。重要的是,在未来实施基于NOTUM抑制的新型抗癌疗法时,应根据TP53状态对患者进行分层,因为NOTUM的致癌表型是TP53突变的直接后果。至关重要的是,Notum在腺瘤阶段的肿瘤抑制作用仍然模糊,这阻碍了早期CRC以及晚期CRC携带同步癌症和息肉的患者使用NOTUM抑制。

更具体地说,NOTUM的自主和非自主效应之间的复杂相互作用似乎很难解开,因为NOTUM抑制已被证明可以减少和促进不同Apc突变模型中的肠道肿瘤的形成,分别通过抑制超级竞争或内源性促进Apc突变细胞。此外,随着既定的腺瘤表现出Notum的异质表达,暗示克隆进化,长期的NOTUM抑制促进了Wnt通路更多负面调节剂的表达,这种复杂性进一步增加。

这些研究一起强调了NOTUM在癌症发病、进展和转移中的作用,并强调需要进一步定义其在通过各种格lypicans直接调节Wnt信号和调节其他关键信号通路中的作用。

原始出处

van Driel MS, Linssen JDG, van Neerven SM, et al Pleiotropic role of NOTUM in colorectal cancer Gut Published Online First: 26 October 2023. doi: 10.1136/gutjnl-2023-330807

相关资料下载:
[AttachmentFileName(sort=1, fileName=gutjnl-2023-330807.full.pdf)] GetArticleByIdResponse(id=718ee987503f, projectId=1, sourceId=null, title=GUT:NOTUM基因在结直肠癌中的致病作用, articleFrom=MedSci原创, journalId=2649, copyright=原创, creationTypeList=[1], summary=本研究一起强调了NOTUM基因在癌症发病、进展和转移中的作用,并强调需要进一步定义其在通过各种格lypicans直接调节Wnt信号和调节其他关键信号通路中的作用。, cover=https://img.medsci.cn/202301009/1696894056775_4754896.jpeg, authorId=0, author=Jenny Ou, originalUrl=, linkOutUrl=, content=<p><span style="color: #595959; font-size: 14px;"><strong><span style="color: #3573b9;">2023年10月26日</span></strong>发表在<em><strong><span style="color: #3573b9;">GUT</span></strong></em>的文章,介绍了NOTUM在结直肠癌中的致病作用。<span style="color: #3573b9;">结直肠癌(CRC)</span>是全球最常见的恶性肿瘤之一,也是癌症相关死亡的主要原因。绝大多数CRC具有肿瘤抑制基因腺瘤性息肉病(APC)的突变,导致Wnt通路的持续激活。随后&beta;-catenin转移到细胞核诱导Wnt靶基因表达,该基因正在调节许多关键的细胞过程,包括分化、干细胞自我更新和增殖。</span></p> <p><span style="color: #595959; font-size: 14px;"><img class="wscnph" style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://img.medsci.cn/202301031/1698790242250_8624070.png" /></span></p> <p><span style="color: #595959; font-size: 14px;">鉴于Wnt通路在稳态调节中的重要性,该通路受到严格控制,以避免过度信号传导,从而促进组织过度生长或肿瘤启动。因此,Wnt活性诱导一个负反馈回路,促进负Wnt调节剂的表达,包括编码细胞外棕榈醇-蛋白羧基酯酶蛋白的<span style="color: #3573b9;">Notum基因</span>。</span></p> <p><span style="color: #595959; font-size: 14px;">Notum首次在果蝇模型生物中被发现,其中与无翼(wg)信号(一种在哺乳动物称为Wnt途径)中保守的基因的筛选表明,Notum的过度表达导致翅膀尺寸减小,表明Wg抑制作用。对Notum抑制机制的广泛后续研究表明,Notum通过去除Wnt配体上的棕榈酸酯部分直接发挥其作用,这对信号至关重要,因为它有助于与Frizzled受体的相互作用。脱酰化能力取决于与Wnts结合的硫酸肝素蛋白糖,后者共同定位Notum和Wnts在细胞表面。</span></p> <p><span style="color: #595959; font-size: 14px;">在哺乳动物中,Notum近年来已成为人们关注的主要话题。特别是,NOTUM在肠道干细胞(ISC)生态位中的作用得到了广泛研究。例如,之前的一项研究表明,NOTUM对稳态肠道中的ISC数量负有负面影响。更具体地说,在衰老时,填充ISC生态位的Paneth细胞通过涉及mTORC1和PPAR-alpha信号传递的过程增加其NOTUM的生产,从而对抗Wnt配体的干细胞促进功能。<span style="color: #595959;">4</span>这随后导致竞争利基职业的功能ISC数量减少,这可能会对肠道肿瘤的启动产生关键后果。</span></p> <p><span style="color: #595959; font-size: 14px;">由于肠道上皮的周转率极高,ISC特别容易出现突变侮辱。当ISC获得赋予细胞竞争优势的致癌突变时,其后代可以取代所有邻近的野生型ISC,突变克隆可以接管整个地穴。由于这是一个概率过程,地穴接管的速度取决于竞争ISC的数量,功能较差的ISC导致单克隆转换率增加。鉴于NOTUM在控制老化肠道中ISC数量的关键作用,NOTUM在肠道肿瘤形成过程中也发挥积极作用也就不足为奇了。</span></p> <p><span style="color: #595959; font-size: 14px;">事实上,最近在小鼠身上的工作表明,Apc突变ISC通过分泌一系列Wnt拮抗剂(包括NOTUM)而积极不利于野生型ISC。在地下室底部存在致癌性NOTUM,通过推动野生型ISC的分化,从而促进突变克隆的生长和前腺瘤的发展,赋予Apc突变细胞的&ldquo;超级竞争者&rdquo;表型。此外,NOTUM的药理学抑制或同时删除Apc和Notum都导致突变修复减少肿瘤负担,因此NOTUM被确定为肠道肿瘤起始的关键调节剂。</span></p> <p><span style="color: #595959; font-size: 14px;">NOTUM在肿瘤发生中的作用比最初想象的更复杂。虽然主要假设NOTUM的Apc特异性上调只是对过度激活的Wnt信号的负反馈反应的结果,但Tian等人最近的一项研究现在揭示了Notum的新作用,根据肿瘤阶段,它可以作为肿瘤抑制剂和癌基因。更具体地说,他们表明,体内NOTUM抑制会促进已建立的腺瘤的生长,同时降低晚期结直肠肿瘤的转移潜力,这表明NOTUM在CRC中的作用更加广泛。</span></p> <p><span style="color: #595959; font-size: 14px;">在CRC进展的各个阶段,NOTUM抑制的相反影响可以归因于伴随Apc和Tp53功能丧失引起的基因开关。NOTUM的双重功能可以通过差异性甘苄食活性来解释。当格lypicans作用在细胞表面水平上时,假设在NOTUM分裂时,Glypicans要么中和,要么开始通过配体竞争对受体活动进行负调节。因此,在从肿瘤组织中提取的类肿瘤中,NOTUM通过切割glypican-1来发挥其肿瘤抑制作用,从而抑制mTORC1信号。在Tp53的额外损失时,NOTUM通过切割甘藕-4而成为致癌,该-4通常通过消极调节促肿瘤的TGF&beta;活性来发挥肿瘤抑制作用。</span></p> <p><span style="color: #595959; font-size: 14px;">NOTUM的抑制对肠道肿瘤的形成有显著的后果。使用NOTUM抑制观察到晚期CRC正交植入小鼠肿瘤,这导致小鼠的生长停止、转移减少和100%的生存优势。这些新见解揭示了晚期CRC患者NOTUM抑制的有趣治疗潜力,特别是在旨在预防转移时。重要的是,在未来实施基于NOTUM抑制的新型抗癌疗法时,应根据TP53状态对患者进行分层,因为NOTUM的致癌表型是TP53突变的直接后果。至关重要的是,Notum在腺瘤阶段的肿瘤抑制作用仍然模糊,这阻碍了早期CRC以及晚期CRC携带同步癌症和息肉的患者使用NOTUM抑制。</span></p> <p><span style="color: #595959; font-size: 14px;">更具体地说,NOTUM的自主和非自主效应之间的复杂相互作用似乎很难解开,因为NOTUM抑制已被证明可以减少和促进不同Apc突变模型中的肠道肿瘤的形成,分别通过抑制超级竞争或内源性促进Apc突变细胞。此外,随着既定的腺瘤表现出Notum的异质表达,暗示克隆进化,长期的NOTUM抑制促进了Wnt通路更多负面调节剂的表达,这种复杂性进一步增加。</span></p> <p><span style="color: #595959; font-size: 14px;">这些研究一起强调了NOTUM在癌症发病、进展和转移中的作用,并强调需要进一步定义其在通过各种格lypicans直接调节Wnt信号和调节其他关键信号通路中的作用。</span></p> <p><span style="color: #595959; font-size: 14px;"><!-- notionvc: 5fb26bb3-15ac-45e4-bbaf-5a3d16d4e6d9 --></span></p> <p><span style="color: #888888; font-size: 12px;">原始出处</span></p> <p><span style="color: #888888; font-size: 12px;">van Driel MS, Linssen JDG, van Neerven SM, et al Pleiotropic role of NOTUM in colorectal cancer Gut Published Online First: 26 October 2023. doi: 10.1136/gutjnl-2023-330807</span></p>, belongTo=, tagList=[TagDto(tagId=539, tagName=结直肠癌), TagDto(tagId=482387, tagName=NOTUM)], categoryList=[CategoryDto(categoryId=5, categoryName=肿瘤, tenant=100), CategoryDto(categoryId=69, categoryName=检验病理, tenant=100), CategoryDto(categoryId=84, categoryName=研究进展, tenant=100), CategoryDto(categoryId=20656, categoryName=梅斯医学, tenant=100)], articleKeywordId=0, articleKeyword=, articleKeywordNum=6, guiderKeywordId=0, guiderKeyword=, guiderKeywordNum=6, opened=1, paymentType=1, paymentAmount=0, recommend=0, recommendEndTime=null, sticky=0, stickyEndTime=null, allHits=2196, appHits=17, showAppHits=0, pcHits=113, showPcHits=2179, likes=0, shares=1, comments=2, approvalStatus=1, publishedTime=Wed Nov 01 14:40:00 CST 2023, publishedTimeString=2023-11-01, pcVisible=1, appVisible=1, editorId=6556185, editor=检验病理新前沿, waterMark=0, formatted=0, deleted=0, version=4, createdBy=dac48624070, createdName=JennyOu, createdTime=Wed Nov 01 06:13:40 CST 2023, updatedBy=92910, updatedName=rayms, updatedTime=Sat Jan 06 15:50:46 CST 2024, ipAttribution=上海, attachmentFileNameList=[AttachmentFileName(sort=1, fileName=gutjnl-2023-330807.full.pdf)], guideDownload=1)
gutjnl-2023-330807.full.pdf
版权声明:
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (2)
#插入话题
  1. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=2166093, encodeId=c7e021660937a, content=优秀,, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=38, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=4cf19043186, createdName=ms6000000237573823, createdTime=Wed Nov 01 14:54:03 CST 2023, time=2023-11-01, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=2166088, encodeId=02152166088cb, content=<a href='/topic/show?id=7d9210e3088b' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#NOTUM基因#</a> , beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=38, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=107308, encryptionId=7d9210e3088b, topicName=NOTUM基因)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=/v1.0.0/img/user_icon.png, createdBy=1ff65466529, createdName=litao2022, createdTime=Wed Nov 01 14:50:47 CST 2023, time=2023-11-01, status=1, ipAttribution=上海)]
    2023-11-01 ms6000000237573823

    优秀,

    0

  2. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=2166093, encodeId=c7e021660937a, content=优秀,, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=38, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=4cf19043186, createdName=ms6000000237573823, createdTime=Wed Nov 01 14:54:03 CST 2023, time=2023-11-01, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=2166088, encodeId=02152166088cb, content=<a href='/topic/show?id=7d9210e3088b' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#NOTUM基因#</a> , beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=38, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=107308, encryptionId=7d9210e3088b, topicName=NOTUM基因)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=/v1.0.0/img/user_icon.png, createdBy=1ff65466529, createdName=litao2022, createdTime=Wed Nov 01 14:50:47 CST 2023, time=2023-11-01, status=1, ipAttribution=上海)]
    2023-11-01 litao2022 来自上海

相关资讯

Environ Toxicol:蟾灵膏通过调节PI3K/Akt/mTOR通路抑制结直肠癌,提高生存质量

探索中药复方蟾灵膏(CLG)治疗结直肠癌的作用机制。

灵敏度100%!JAMA:这项无创技术让早期结直肠癌“无所遁形”

该研究证实一种多靶点粪便RNA检测技术具有惊人的潜力,其在结直肠癌的检测中灵敏度高达94%,在进展期腺瘤的检测中灵敏度也达到了46%。

CDD综述:靶向肿瘤神经支配:前提、承诺和挑战

高瘤内神经密度与多种实体瘤类型的低生存率、高转移率和高复发率相关。 最近的研究表明,癌细胞释放多种神经营养因子和外泌体来促进肿瘤神经支配,此外,浸润神经还可以通过外泌体和神经递质介导多种肿瘤生物学过程

academic radiology:CT放射组学模型,实现结直肠癌的术前无创风险分层!

放射性组学可从常规的、临床获得的放射学图像中高通量地计算提取和分析成像特征,可以获得潜在的有价值的高维度的肿瘤异质性信息并超越了人眼的限制。

Genome Medicine:基于人血浆蛋白质组与基因组数据,鉴定新型CRC蛋白质标志物及药物靶点

研究团队对4,853种血浆蛋白与CRC风险之间的因果关联进行了全面研究;采用单细胞类型表达分析来检测结肠肿瘤组织中富集的细胞类型,并进行成药性评估,以探索其作为CRC治疗靶点的潜力。