JCI：“诱饵”捕捉致癌分子，治愈扩散和转移的癌症

棒球手套通常由皮革制成。如果能设计一种新型手套，使它们对棒球更有吸引力，以更快的速度捕捉棒球，这是否会改变游戏规则呢？

斯坦福大学医学院的研究人员就在微观尺度上创造了一个这样的手套。他们开发了一个像棒球手套那样的半圆形状的受体来吸引一种名为Gas6的关键致癌分子，并使Gas6失去与天然受体Axl结合的结合能力，从而促进癌细胞凋亡。这种受体成功减缓了小鼠胰腺和卵巢癌的发展，甚至可以治愈一些已经出现癌症扩散和转移的动物。该研究发表于11月28日的The Journal of Clinical Investigation杂志上。

目前癌症治疗困境：特异性差，毒副作用强

研究小组在卵巢癌和胰腺癌的动物模型中实验这种的受体分子，这两种癌症在早期阶段都很难检测到。目前，卵巢癌和胰腺癌患者的治疗选择十分有限，并且通常需要手术，放疗和化疗的组合。这些疗法有较强的毒副作用，并且很少能完全治愈。因此，科学家们越来越多地转向使用其他药物，如抗生素或酪氨酸激酶抑制剂等小化合物。但是这些药物也有缺点：毒性较大，因此不能大量使用。并且它们不能干扰Gas6和Axl之间的结合。虽然在一定程度上能阻止肿瘤生长，但这些药物很少能完全根除癌症。

研究人员表示，一些现有的癌症药物并不是特异性作用于癌细胞，因此很多治疗方法都会产生毒副作用，而且对肝和肾也有很大的负担。他们发现的诱饵受体不仅在小鼠中非常有效，而且十分安全。

Axl在多种癌症中过度激活

Axl是受体酪氨酸激酶TAM家族成员之一，Axl及其配体Gas6在许多恶性肿瘤中都有高表达。Gas6可结合并激活Axl分子，后者是一种在细胞存活，生长和迁移中起关键作用的表面受体。在多种癌症中，Axl过度表达并且非常强地结合Gas6，这使得开发靶向作用于这种复合物的药物非常困难。

但是，该研究小组开发了一种与Gas6高度亲和的诱饵受体，比Axl的结合能力强350倍。当为小鼠给药时，诱饵受体从复合物体系中拽出Gas6分子并阻止它们激活Axl，抑制细胞生长和迁移并阻止癌症生长。

诱饵受体MYD1-72抑制Gas6与Axl结合

为了创造这个诱饵受体，研究人员使用酵母作为载体来表达Axl蛋白的不同突变体。然后用荧光分子标记Gas6，以便检测哪种Axl突变体与Gas6结合能力最强。一旦发现最有效的突变体，研究人员就将其与目前临床实验中靶向作用于Axl通路的药物进行对比。他们比较了BGB324、MYD1-72与多激酶抑制剂Foretinib。Foretinib为靶向Met、RON、Axl、VEGFR的口服多激酶抑制剂。临床前研究显示，Foretinib通过直接影响细胞增殖、抑制肿瘤细胞入侵和血管生成来抑制HGF和VEGF受体介导的肿瘤生长。研究人员发现MYD1-72和foretinib都能够减少肿瘤大小及阻止肿瘤转移，但foretinib在小鼠中表现出毒副作用。 BGB324对小鼠毒副作用较少，但却不能有效减轻肿瘤。

MYD1-72联合使用显著增强抗癌药物疗效

研究人员在胰腺和卵巢癌小鼠中进一步实验了他们新的诱饵受体。在卵巢癌小鼠模型中，他们测试了MYD1-72单独使用和与DNA损伤药物多柔比星联合使用时的功效。发现单独使用MYD1-72使肿瘤负荷降低95％。与多柔比星联合使用时，大多数小鼠肿瘤最终几乎完全消失。在更加严重的卵巢癌的小鼠模型中，单独使用MYD1-72使肿瘤重量降低了51％，而多柔比星使肿瘤重量降低了91％。当联合使用时，肿瘤重量减少99％。

在胰腺癌中，研究人员还发现MYD1-72与另一种DNA损伤药物吉西他滨的联合使用更大程度地减少肿瘤。单独使用MYD1-72时没有对小鼠的肿瘤负荷产生显著影响。用MYD1-72和吉西他滨联合治疗的小鼠比不进行任何治疗的小鼠的存活率高三倍。

这些结果表明，MYD1-72诱饵受体和DNA损伤剂的联合治疗可显着降低的肿瘤负荷水平。

这些在小鼠模型中进行的的临床前研究的结果非常棒。目前，该研究小组正在努力将其推进到临床实验。同时他们也希望看看这个分子对其他类型的癌症治疗状况如何。研究人员希望继续探索这种诱饵受体是否能强化白血病等其他癌症的治疗。

原始出处：

Mihalis S. Kariolis,et al. Inhibition of the GAS6/AXL pathway augments the efficacy of chemotherapies. The Journal of Clinical Investigation. November 28, 2016.