上海交大李青峰/复旦张文宏合作《STTT》：I型神经纤维瘤病患者接种新冠疫苗后呈现高水平免疫反应

自2019年新冠疫情爆发以来，在全球范围内造成了数百万人的感染和数十万人的死亡¹。尽管疫苗的推出和接种已经在全球范围内展开，大部分国家和地区也逐步恢复了正常的社会生活和经济活动，但是疫情的反弹和变种病毒的出现仍然令人担忧。全程疫苗接种已成为大众加强免疫力、预防重症感染并建立人群免疫屏障最为有效的措施之一。

I型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis type 1, NF1）是一种由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传病，在全球范围内的发病率约为1/3000，是目前医学诊疗中的重点和难点之一²。NF1患者以腋窝或腹股沟雀斑、全身皮肤咖啡斑、多发性神经纤维瘤等为典型临床症状，其中皮肤型神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤是最为常见且最具有特征性的表现。作为一种罕见且具有肿瘤易感性的疾病，目前尚缺乏对于这类人群接种新冠疫苗的安全性及有效性的评价，导致部分患者出现严重的焦虑情绪及“疫苗犹豫症”。因此，开展相关研究以评价NF1患者接种新冠疫苗的安全性和有效性，具有重要的临床和社会意义。

北京时间6月2日，上海交通大学医学院附属第九人民医院李青峰团队与复旦大学附属华山医院张文宏团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表题为“Neutralizing Antibodies Against SARS-CoV-2 Virus after Vaccination in Patients with Neurofibromatosis Type 1”的研究成果。该前瞻性队列研究报道：在NF1患者中接种灭活全病毒SARS-CoV-2疫苗后产生的中和抗体滴度高于普通人群，且具有良好的安全性。同时研究团队也进一步阐释了患者接种疫苗后所呈现的免疫激活状态的潜在分子机制。该研究为NF1患者群体接种新冠疫苗提供了科学的指导依据。

本研究于2021年4月15日至9月15日期间共纳入32名NF1患者，所有患者均通过基因检测确诊，且未感染过SARS-CoV-2，同时设立了包含28名健康受试者的对照组。所有研究对象均在获得知情同意后根据疫苗接种指南接种两剂灭活全病毒SARS-CoV-2疫苗，疫苗接种间隔时间为4周，用于抗体及细胞因子水平检测的血浆样本于第二剂疫苗接种后14天采集。研究发现，接种两剂疫苗后，NF1患者相较于普通人群呈现出更高的中和抗体滴度和细胞因子水平。此外，在研究期间，所有参与者中最常见的不良反应包括注射局部不适、疲乏、头痛、头晕、腹泻、咳嗽等，均未见出现严重不良反应的患者。由此可见，NF1患者在足量、足疗程接种新冠疫苗后可获得理想的临床效益，且安全性良好。

图1：NF1患者接种两剂量新冠疫苗后炎症细胞因子水平高于健康人群（图源：Ruan et al., Signal Transduction and Targeted Therapy. 2023）

对于NF1患者接种新冠疫苗后表现出高于正常人群的免疫反应这一现象，研究团队进一步对相关机制进行了阐释。前期已有研究表明，B细胞和T细胞中特异性缺乏NF1基因的表达可导致免疫细胞的增殖³，其基本机制可能是Ras信号的过度激活加强了免疫细胞之间的互作，进而造成NF1患者体内免疫水平的提高⁴，但具体机制仍有待深入研究。

图2：（A-H）NF1患者接种两剂量新冠疫苗后抗体水平高于健康人群；（I）NF1患者接种疫苗后免疫激活的潜在分子机制（图源：Ruan et al., Signal Transduction and Targeted Therapy. 2023）

【总结及展望】

1、本研究提出，NF1患者接受两剂新冠疫苗接种后表现出高于正常人群的中和抗体水平及细胞因子浓度，证实新冠疫苗接种在NF1患者群体中具有良好的有效性和安全性。

2、新冠疫苗作为一种免疫诱导因素，可在NF1患者体内激发高水平的免疫反应，然而其他疫苗、药物、疾病等因素的作用对于NF1患者免疫应答的影响未完全阐明，仍需进一步研究的开展为NF1患者提供全面的临床指导。

3、由于NF1患者的免疫细胞中存在NF1基因的突变，其基础水平的免疫状态可能与正常人群存在显著差异，进一步探析NF1患者免疫微环境中各种细胞成分的具体作用及相互之间的作用网络具有重要的科学意义，相关研究目前处于开展阶段。

参考文献：

1、Collaborators C-CI. Estimating global, regional, and national daily and cumulative infections with SARS-CoV-2 through Nov 14, 2021: a statistical analysis. Lancet 2022.

2、Wang ZC, Li HB, Wei CJ, et al. Community-boosted neurofibromatosis research in China. Lancet Neurol 2022;21(9):773-774.

3、Kim TJ, Cariappa A, Iacomini J, et al. Defective proliferative responses in B lymphocytes and thymocytes that lack neurofibromin. Mol Immunol 2002; 38(9): 701-8.

4、 Karmakar S, Reilly KM. The role of the immune system in neurofibromatosis type 1-associated nervous system tumors. CNS Oncol 2017; 6(1): 45-60.

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01498-1