再取进展！同济大学陈义汉等团队发现治疗心房颤动的潜在药物

心房颤动 (AF) 是最常见的持续性心律失常，可导致严重后果，例如心力衰竭和中风。最近，在使用离体大鼠心脏的实验性 AF 模型中，心房心肌细胞大量表达离子型谷氨酸受体 (iGluRs)，对其进行抑制可以显著降低 AF 的发生率并有效阻断 AF 进展。然而，迄今为止，在临床 AF 治疗中还没有一种针对 iGluR 的药物。美金刚（Memantine）是临床上常用的一种药物，通过拮抗神经元中的iGluRs来治疗阿尔茨海默病。

2022年8月2日，同济大学陈义汉团队在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“Memantine targets glutamate receptors in atrial cardiomyocytes to prevent and treat atrial fibrillation”的研究论文，该研究发现美金刚可通过阻断心房心肌细胞内源性iGluRs有效预防和终止房颤，为临床治疗房颤提供了新的策略。

该研究首次展示了美金刚对动物 AF 模型的有益作用。老药的新应用可能会大大缩短临床药物开发的过程。研究人员预计美金刚最终将在临床上被证明对预防和终止 AF 有效，然而，迫切需要美金刚用于 AF 的临床试验。

2022年7月8日，同济大学陈义汉、张奇及中国医学科学院心脏节律起源与调控研究团队李丽共同通讯在Nature Communications（IF=18）在线发表题为“CDC-like kinase 4 deficiency contributes to pathological cardiac hypertrophy by modulating NEXN phosphorylation”的研究论文，该研究报告了一项CDC样激酶4(CLK4)通过NEXN磷酸化途径调节心功能的机制研究，研究表明CLK4是心肌细胞肥大和心力衰竭的关键调节因子。因此，可认为CLK4通过NEXN磷酸化途径调节心功能，其缺乏可能导致病理性心肌肥厚。CLK4也可作为预防和治疗心衰的潜在干预靶点。

另外，2022年7月15日，同济大学陈义汉团队在Cell Research （IF=46）在线发表题为“Glutamate drives ‘local Ca2+ release’ in cardiac pacemaker cells”的研究论文，该研究报告内源性谷氨酸驱动 SANPCs 中的 LCR。使用谷氨酸感应器，该研究揭示了谷氨酸积累和 LCR 发生之间的紧密相关性，表明谷氨酸和 LCR 之间存在潜在关系。总之，该研究结果表明，谷氨酸在 SANPCs 中充当 LCR 点火器，为解释自发点火起源的耦合时钟理论增加了一个潜在的重要元素。这些发现为未来预防和治疗心脏起搏器细胞相关的心律失常提供了新的思路。

为了检验美金刚对 AF 的预防作用，该研究构建了三个体外大鼠 AF 模型，涵盖了三种常见的 AF 临床类型，即拉伸诱发的 AF、胆碱能 AF 和缺血诱发的 AF。美金刚灌注有效地以浓度依赖性方式降低了 AF 的发生率。研究结果强烈表明美金刚可以在多种动物模型中有效预防和终止 AF。

其次，该研究分析了美金刚如何影响 AF 的发病和进展。为此，该研究进行了四种实验。(1)在中枢神经系统中，美金刚作用于神经元iGluRs，但是否作用于心房心肌细胞的iGluRs尚不清楚。为了回答这个问题，该研究首先测量了美金刚对心房心肌细胞中 iGluR 门控电流（我们简称为 iGluR 电流）的影响。100 μM美金刚显著抑制iGluR电流（电流密度从8.53 ± 1.97 pA/pF抑制到1.4 ± 0.61 pA/pF）。(2) 众所周知，神经元中 iGluRs 的过度激活会引发过多的 Ca2+ 进入诱导的 Ca2+ 超载，而美金刚可以通过抑制 iGluRs 来减轻 Ca2+ 超载。因此，第二个实验评估了美金刚对 AF 大鼠心房心肌细胞 Ca2+ 渗漏的影响，显示 100 μM 美金刚显著降低了 Ca2+ 频率。 

(3) Ca2+ 渗漏与诱发和维持 AF 的异常电生理事件有关，例如异常自发放电（异位活动）和心房折返。为了评估美金刚在这些 Ca2+ 泄漏介导的事件中的作用，该研究进行了光学测绘，结果表明 100 μM 美金刚不仅降低了接受 5 Hz 起搏的离体大鼠心房心肌的异位活动发生率（从 87.5% 降低到 10%）以及来自 AF 大鼠的离体心房心肌的折返率（从 80% 到 9.1%）。(4) Ca2+ 泄漏也有助于延迟后去极化 (DAD)，这是触发活动或异位活动的重要来源之一。基于此，该研究探讨了美金刚是否影响 AF 大鼠心房心肌细胞的 DAD。膜片钳数据显示，在受到 2 Hz 起搏刺激的大鼠心房心肌细胞中，100 μM 美金刚确实降低了具有 DAD 的心房心肌细胞的百分比（从 80% 降低到 16.6%）。这一系列实验表明，在心房心肌细胞中，美金刚还可以靶向 iGluRs，从而抑制 iGluR 电流诱导的 Ca2+ 渗漏，减少或消除异常电生理事件，最终导致 AF 终止。

美金刚通过抑制心房心肌细胞中的 iGluR 电流来预防和终止各种 AF 模型中的 AF（图源自Cell Discovery ）

最后，该研究评估了美金刚对人类诱导多能干细胞衍生心房心肌细胞 (iPSC-ACM) 中与 AF 相关的异常电生理事件的潜在影响。通过使用多电极阵列，该研究发现 50 μM 美金刚有效地将发生心律失常事件的细胞百分比从 93.8% 降低到 21.9%。膜片钳数据进一步表明，50 μM美金刚显著降低了人类iPSC-ACM中DAD的发生率（从87.5％降至14.3％）。

综上所述，美金刚可通过阻断心房心肌细胞内源性iGluRs有效预防和终止房颤，为临床治疗房颤提供了新的策略。该研究首次展示了美金刚对动物 AF 模型的有益作用。老药的新应用可能会大大缩短临床药物开发的过程。研究人员预计美金刚最终将在临床上被证明对预防和终止 AF 有效，然而，迫切需要美金刚用于 AF 的临床试验。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41421-022-00429-8