曾定尹教授：聚焦慢性冠脉综合征微血管功能障碍，提高冠状动脉疾病综合防治水平

心外膜冠状动脉仅仅是冠状动脉循环的一部分。这些血管发出前小动脉，之后再发出微小血管，微小血管为毛细血管提供血供，前小动脉和微小血管共同组成冠状动脉微循环，冠状动脉血流中80%参与心肌微循环，它是心肌的主要代谢场所。任何微血管结构或者功能异常常会发生冠状动脉微血管功能障碍（CMD），直接导致心肌灌注降低，引起患者出现心肌缺血的改变，导致微血管性心绞痛（MVA）。慢性冠状动脉综合征伴有SMD病因复杂，涉及人群广泛严重影响预后，备受广大学者关注，它是冠状动脉疾病（CAD）综合防治中的重大问题。

一、冠状动脉微血管功能障碍的研究历程与心肌缺血发生机制的现代认识

心外膜冠状动脉阻塞性疾病被公认是心绞痛的病因已有两个多世纪，急性血栓形成引起心外膜冠状动脉闭塞确定为急性心肌梗死的病因也有一百多年。1958年，Sones开展首例冠状动脉造影术；紧接着1970年，Favaloro和Gfler开展冠状动脉搭桥术；1977年，Gruntzig完成首例经皮冠状动脉球囊成形术。随着半个多世纪这三项医疗技术的开展、创新和完善，心外膜冠状动脉阻塞性冠心病的防治取得了举世瞩目的进展。

然而心外膜冠状动脉仅仅是冠状动脉循环的一部分，心肌血供直接来源于冠状动脉微循环，冠状动脉微血管在心肌血供中起重要作用，其调节机制复杂，涉及人群广泛，半个多世纪以来国内外学者一直在冠状动脉微血管功能障碍领域的探索研究中。20世纪中期，生理学家已经认识到冠状动脉微循环在维持适当的心肌血供中起重要作用。1967年，Likoff等首先报道冠状动脉造影正常，但仍有典型心绞痛症状这一现象；1973年，Kemp将其称为X综合征；1988年，Cannon等认为可能是微血管病变所致，建议将其称为（MVA）；1997年心脏X综合征”被列入ESC稳定性冠状动脉疾病诊疗指南；2013年ESC“稳定性冠状动脉疾病诊断与治疗指南”，将冠状动脉微血管功能障碍正式列为心肌缺血发病机制之一，并把稳定性冠心病参与心肌缺血的发病机制包括：心外膜冠状动脉堵塞性狭窄、心外膜冠状动脉痉挛及冠状动脉微血管性功能障碍等三种病因，以上机制可能相互重叠，并随着时间的迁移改变，导致临床发病，这是心肌缺血发病机制的现代科学认识，它对冠状动脉的防治具有深远的指导意义。

2019年ESC“慢性冠脉综合征诊断和治疗指南”和2023年“AHA/ACC慢性冠脉综合征患者管理指南”均明确指出CMD是慢性冠脉综合征重要的临床情况之一，也是冠状动脉疾病防治中的重要人群。

二、慢性冠脉综合征中的冠状动脉微血管功能障碍

2018年，Thomas Ford等人在Heart发文特别提出“稳定性冠脉综合征”（SCS）这一术语，以反映稳定性心绞痛患者心外膜、微血管和内皮异常的病理生理学的异质性。SCS包括无阻塞性冠状动脉疾病的缺血（INOCA）和无阻塞性CAD的心肌梗死（MINOCA）。2019年ESC慢性冠状动脉综合征诊断与治疗指南，首次提出“慢性冠脉综合征”这一概念，提出冠状动脉疾病是一个动态变化的过程,把他分为急性冠脉综合征（ACS）和慢性冠脉综合征（CCS）两大类，首次指出CCS是排除急性冠状动脉血栓形成的所有冠心病临床情况并首次将心绞痛，疑似微血管疾病或微血管痉挛列为常见的六种CCS的重要临床情况之一，同样2023年AHA/ACC“慢性冠脉综合征患者管理指南”也把以上这类心绞痛的患者也作为CCS重要临床情况之一，并以此作为CCS管理防治的人群。

表  慢性冠脉综合征中的微血管功能障碍临床分型

原发性稳定型MVA

微血管性心绞痛（MVA）

Cannon和Epstein在1998年论述了CMD引起MVA的机制，他们将MVA定义为无冠心病，但是存在劳力性心绞痛，可有放散痛、呼吸困难、心电图缺血性改变和心肌灌注异常，但是冠脉造影未见明显阻塞性病变。MVA可进一步分为原发性MVA和继发性MVA，按照起病缓急可分为稳定型MVA和不稳定型MVA。MVA患者可反复出现胸痛的症状，可伴有劳力性或静息性心绞痛，硝酸甘油不佳，或者不能有效缓解胸痛而至患者常以反复胸痛至急诊就医。稳定型MVA患者预后不佳，尤其是女性微血管冠状动脉疾病心绞痛的患者发生心脏事件的风险并不低。Shaw等进行为期5.4年的随访发现，MVA患者所发生心脏事件多为心源性死亡、卒中以及心衰，而不是典型冠心病患者常见的急性心肌梗死事件。最新研究利用侵入性及非侵入性冠脉检查也证实了这一结论，并进一步提出女性微血管心绞痛的患者不仅心脏事件发生率高，其心血管病事件死亡率也较高。因此，关注女性微血管心绞痛这一特殊人群，进而进行规范化管理，有望改善患者症状，进而可能降低该类患者不良心血管事件的发生。

心脏X综合征

心脏X综合征由Harveykemp在1973年命名，它是指患者出现心绞痛样胸部不适症状，运动试验阳性，但是冠脉造影检查未见明显阻塞性病变。CXS患者多见于绝经期女性，其病史多有劳累性心绞痛，胸痛持续时间多在10 min以上，硝酸酯类抗心绞痛药物疗效不佳。但患者无器质性心脏病或全身性疾病，可伴有危险因素（如高血压、糖尿病、吸烟等）。Holter心电图可见ST段压低，但是并不一定与心绞痛发作时段相匹配。CXS诊断需要除外心外膜冠状动脉痉挛、夹层、心肌桥、心肌病、心包炎和其他非心源性胸痛。

冠状动脉慢血流现象

1972年，Tambe首先报道了CSFP现象，是在无明显心外膜血管狭窄的情况下，冠脉造影显示冠脉远端血流速度出现延迟现象。CSFP常见于男性、吸烟患者，表现为反复发作的静息或混合型心绞痛、非ST段抬高或ST抬高型急性心肌梗死、严重心律失常等。与CXS患者不同的是CSFP患者常出现静息性心绞痛，心绞痛发作更频繁，发病时静息冠状动脉微血管阻力异常增高，有人认为它是心脏X综合征的一个亚组，也有人认为CSFP是新的Y综合征。

目前将CXS和CSFP均归于MVA，不同的是，更倾向于将CXS认为是稳定型MVA，但是CXS诱发心绞痛的体力活动阈值常多变，精神刺激等都是诱因，特别是心跳快常诱发心绞痛。虽然部分CSFP患者症状较稳定，但是部分患者常因类似ACS收住院，CSFP心绞痛持续时间长、反复发作、静息状态或中等劳力就出现的心绞痛，可出现心电图新的异常性改变，心肌损伤标志物的升高，甚至非ST段抬高型心肌梗死。2020年ESC心血管疾病中的CMD专家共识指出缺血非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）（冠脉狭窄<50％）的发生率约为47%（34%~65%），男性约为30％（14%~36%）。CMVD引起的血供和心肌氧需求不匹配是INOCA 的关键病因。一项纳入391例心绞痛患者的多中心临床研究表明，超过75%的INOCA组患者存在明显冠脉微血管失调（微血管痉挛性心绞痛）。INOCA组患者心绞痛症状更为频繁，治疗6个月后INOCA组持续心绞痛发生率为80%，治疗反应较差，不良心血管事件发生率为6%。INOCA患者心血管事件发生风险增加，较易进展为HFpEF。

2018年国际心脏病杂志MAV国际诊断标准：

心肌缺血症状：

a.静息或者运动心绞痛；

b.心绞痛等位征（气短等）；

无阻塞性CAD（<50%狭窄或FFR>0.8）：

a.CTA；

b.CAG;

心肌缺血客观证据：

a.心绞痛时心电图缺血改变；

b.运动诱发心绞痛和（或）心电图缺血改变（无论有无心肌灌注异常）和（或）室壁运动异常；

冠状动脉微血管功能受损的证据：

a.CFR；

b.冠状动脉微血管痉挛；

c.IMR；

d.冠状动脉慢血流现象；

阻塞性冠心病稳定型MVA

稳定型冠状动脉疾病除与冠状动脉斑块所致心外膜血管阻塞相关外，还与CMVD、局灶性或弥漫性心外膜冠脉痉挛等相关，这些机制可相互作用于同一患者，从而导致运动或应激引起相关胸痛症状。最近一项Meta分析显示，尽管冠心病患者冠脉血运重建后可以改善症状，但仍有许多患者在血运重建2~3年后出现心绞痛症状再发，可能与微循环功能已经发生不可逆性损伤有关。对于稳定性冠心病患者血运重建并非终点，应同时重视控制危险因素以及改善冠脉微循环。

当CMD和心外膜下阻塞性冠状动脉病变共同导致稳定型心绞痛时，临床表现为：（1）心绞痛发作时间较长，诱发心绞痛的体力活动阈值变异较大，含服硝酸甘油无效；（2）心绞痛发作程度重于冠状动脉狭窄程度所预期的症状；（3）在成功的PCI后早期负荷试验仍呈阳性，提示存在CMD，而晚期负荷试验阳性常提示存在再狭窄病变；（4）在PCI解除心外膜冠状动脉狭窄病变后，如CFR<2.0或冠状动脉内乙酰胆碱激发试验后心外膜下冠状动脉无痉挛但出现典型心绞痛和心电图缺血型 ST-T改变，可确诊合并存在的CMD。

一项纳入212例稳定性心绞痛的患者证实，经超声测定PTCA或支架植入手术前后的冠状动脉血流速度储备分数（CFVR），CFVR≥3.0定义为正常参考值的切点，研究结果显示，PTCA和支架置入术后CFVR＜3.0的患者比例均超过60%，这也说明即使优化PCI治疗，仍有相当比例患者合并微血管功能异常，这也提示很大一部分阻塞性CAD患者合并CMD。

在阻塞性CAD所导致稳定型心绞痛的患者，如心绞痛发作时间较长、发作程度较重、诱发心绞痛的体力活动阈值变异较大且舌下含服硝酸甘油无效，应考虑到合并CMD的可能性。在PCI治疗解除心外膜冠状动脉狭窄病变后，如注射腺苷或双嘧达莫后测量的CFR<2.0或冠状动脉内注射乙酰胆碱后心外膜下冠状动脉无痉挛但出现典型心绞痛和心电图缺血型ST-T改变，可诊断合并阻塞性CAD的CMD。

三、冠状动脉微血管功能障碍的检测方法与评估

针对MVA的有创评估流程和药物使用剂量，2022年英国心脏协会心绞痛无阻塞性病变患者微血管功能障碍侵入性冠脉生理学评估专家共识提出导管室有创检查评估冠状动脉血管生理学的血管收缩舒张药物使用顺序和评估流程，共识指出对合并阻塞性CAD的患者性FFR检查，如FFR＞0.8，则需要进一步评估微循环功能，即使用腺苷使微血管进一步扩张，进而测定CFR，共识推荐腺苷使用速度为140 μg/（kg·min）；如冠脉内给药左冠内为60~120 μg/（kg·min），右冠脉为30~60 μg/（kg·min）。乙酰胆碱的方法测定内皮依赖的血流储备功能时左冠内给36.4 μg或72.8 μg每隔2 min；右冠脉18.2 μg或36.4 μg每隔2 min。使用乙酰胆碱进一步检测是否合并冠脉痉挛时左冠内100 μg每隔20 s，右冠内50 μg每隔20 s。最后使用硝酸酯类药物缓解冠脉痉挛。

目前，诊断MVA的金标准依然是侵入性冠脉血流动力学检测，不仅可以除外闭塞性冠心病，同时使用多普勒导丝或者压力导丝用以评估CRF。CRF是指冠脉血流储备，即最大充血状态下平均峰值流速与静息状态下平均峰值流速的比值。心外膜和阻力血管扩张是通过内皮依赖与非内皮依赖两种途径介导的，因此冠脉循环和CRF异常也是由内皮依赖和非内皮依赖两种机制异常所致。

通过冠脉内给予乙酰胆碱的方法可以检测内皮依赖的CFR，内皮功能正常时给予乙酰胆碱可使冠脉扩张，冠脉血流约增加3~4倍（冠脉内皮功能障碍则表现为冠脉内给予乙酰胆碱后，明显减少的冠脉血流或冠脉血流无变化或反而较给药前减少）。

通过给予腺苷的方法则可以检测非内皮依赖的CFR，因腺苷可穿越内皮屏障通过刺激微血管平滑肌腺苷α2受体使冠脉血流发生改变，从而对冠脉阻力血管进行评估。共识指出非阻塞CAD，CFR<2.5诊断非内皮依赖性CMD，而乙酰胆碱激发血流储备受损（AChFR）（定义为≤1.5）诊断内皮依赖CMD。同时共识指出CFR在2.0~2.5之间患者与CFR＜2.0的患者相比其病理生理学无法区别，重要的是，心肌灌注和运动生理参数均相似。因此，建议CFR＜2.5作为CMD诊断截断值，并且多普勒导丝技术和压力导丝热稀释法两者均具有较好的可信度。

CRF是评估冠脉循环功能的间接指标，但需要注意的是CRF的降低既可以是冠脉狭窄也可以是CMD所致，因此MVA的诊断需要证明无明显阻塞性病变和CRF的降低，同时还需要证明存在心肌缺血的客观证据。诊断MVA需要满足心肌缺血的非侵入性客观检查证据包括（满足以下至少一项）:1）自发或劳力诱发的典型胸痛伴心电图 ST 段压低；2）心肌负荷灌注显像示可逆的灌注缺损；3）心脏磁共振成像、多普勒超声心动图等提示负荷相关的冠脉血流量异常的证据；4）有短暂心肌缺血的代谢证据 (心脏磁共振成像或侵入性检查证实)。对MVA的评估无创监测存在相关局限性：心脏负荷超声对于诊断CMD导致的心肌缺血敏感性不高。曾有研究显示，33例具有胸痛、心电图异常且SPECT检查结果提示，明显灌注异常的患者在心脏负荷超声中并没有阳性发现（节段性运动异常）。目前以18F-氟代脱氧葡萄糖为注射物的PET（18F-FDG PET）—代谢显像被认为是非创伤性评估心肌活力的“金标准”，但由于PET普及性较差、价格昂贵而限制了其在 CMD中的应用。CMR可以对冠脉微循环进行定量检测，对评估心肌灌注缺损是一相对较新和很有希望的技术。然而，CMR检查无法对心外膜下冠脉狭窄和冠脉阻力血管异常进行鉴别。

四、慢性冠脉综合征微循环障碍防治与展望

对MVA的主要管理目标包括：1）改善或消除心肌缺血，纠正病因；2）提高生活质量；3）改善预后，识别并干预影响临床结局的因素。

大多数原发性MVA和CMD患者存在内皮功能障碍，超声研究显示大部分患者存在非阻塞性CAD。对于大多数MVA患者，应积极管理所有的可改变的传统危险因素，例如高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、久坐的生活方式、高脂血症等。

对于无阻塞性CAD但存在冠脉内皮或血管平滑肌功能障碍的患者，他汀类药物单独使用或联合其他药物是有益的。ACEI类药物也被证明可以改善运动耐量和心绞痛症状。二甲双胍可改善无糖尿病的MVA患者的内皮功能。ACC/AHA慢性稳定性心绞痛指南建议无阻塞性CAD的心肌缺血患者使用阿司匹林，但不是强烈推荐。目前缺乏抗心绞痛药物治疗MVA的有效性的有力证据。对于有微血管痉挛或CFR异常的患者，钙通道阻滞剂可作为首选药物。β受体阻滞剂可单独或与血管扩张剂联合，用于MVA患者。但微血管或心外膜血管痉挛的患者使用β受体阻滞剂应谨慎。硝酸盐和L-精氨酸对MVA的改善作用不明显。尼可地尔是一种具有硝酸盐作用的钾ATP通道开放剂，有研究显示对MVA患者有益。法舒地尔是一种激酶抑制剂和强效的冠状动脉扩张剂，可用于治疗心外膜冠状动脉痉挛，也被证明对CMD患者有效。伊伐布雷定可以通过减慢心率降低心肌需氧量，但目前关于这种药物对MVA患者的疗效的信息很少。一项曲美他嗪用于MVA患者的小型试点研究显示，该药可改善症状以及运动能力。雷诺嗪是晚期钠电流抑制剂，可改善女性非阻塞性CAD存在CMD相关心肌缺血患者的临床症状和CFR，但也有一些研究得出阴性结果。

2023年发表在European Heart Journal杂志上缺血无阻塞冠状动脉疾病新治疗方法-观点性文章概述了目前以证据为基础的INOCA治疗方法。个性化的医疗管理方法应包括一项照护计划，其中应包括选择性的门诊评估计划，以控制心血管风险因素、评估疗效（和依从性），如心率和副作用，并缓解心绞痛。文章强调基于IMR和CFR分层治疗为机制靶向治疗带来了希望，小剂量阿司匹林、大剂量他汀和最大耐受量肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂为基础的强化治疗；通过基因检测进行针对性治疗的精准医疗以及雌激素激素替代疗法，并提出INOCA的未来治疗可能性治疗方法包括：1）脂肪酸氧化抑制：曲美他嗪可选择性地抑制脂肪酸β-氧化酶3-酮酰-CoA脱氢酶，从而增加碳水化合物的氧化，导致缺血时乳酸生成减少和细胞pH值升高。2）Rho激酶抑制剂：Rho激酶是一种细胞内酶，介导血管平滑肌细胞的兴奋-收缩耦合。冠状动脉内法舒地尔是一种非选择性Rho激酶抑制剂，可拮抗冠状动脉血管痉挛，对血管痉挛性心绞痛和微血管痉挛患者具有潜在的疾病调节作用。3）磷酸二酯酶抑制剂：磷酸二酯酶（PDE）抑制剂可减轻细胞内第二信使（环磷酸腺苷和环磷酸鸟嘌呤）的水解。根据所针对的PDE家族，其结果包括抑制炎症和平滑肌松弛，从而改善冠状动脉微血管功能。抑制PDE3可增加细胞内环磷酸腺苷浓度，产生抗血小板、抗炎和扩张血管的作用。4）细胞和基因疗法：CD34是血管内皮祖细胞的原始细胞标记。

在用于治疗心绞痛和非阻塞性冠状动脉患者冠状动脉内皮功能障碍的开放标签冠状动脉内自体CD34+细胞疗法（IMPROvE-CED）试验中：1420例心绞痛和非阻塞性冠状动脉患者接受了CD34+细胞疗法；20例患有INOCA和冠状动脉内皮功能障碍的患者按照方案进行了治疗。6个月后，细胞疗法可改善冠状动脉微血管功能、西雅图心绞痛问卷评分，并减少舌下含服硝酸甘油的次数。5）神经调控疗法：脊髓刺激（侵入性）或经皮神经电刺激（非侵入性）神经调控疗法可能对难治性症状的患者有帮助，但试验证据有限。6）冠状窦减压：增加冠状窦压力可将血液重新分配到缺血区域，从而减轻心肌缺血。

2020年ESC心血管疾病中的CMD专家共识CMD研究展望和新方向：1.鉴别CMD结构或功能异常；2.标准化、规范化的防治方法；3.深入理解女性CMD解剖与病理生理；4.建立标准化、规范化的诊断方法；5.评估非阻塞性CAD和ACS内皮功能和CMD；6.开展循证医学研究评估传统与新型抗缺血药物临床疗效。

2019吴以岭等“中医脉络学说构建与其指导微血管病变防治”的研究，采用中医传统理论创新与现代医科学研究方法，对通络代表方剂防治微血管疾病、心律失常、心力衰竭及糖尿病肾病的循证医学研究取得重大的成果。

世界著名心脏病学家Eugene Braunwald指出冠状动脉微血管功能障碍尽管很重要，但没有得到应有的重视。心外膜冠状动脉经完善的冠状动脉介入治疗或搭桥术后，患者仍存在心绞痛或因需氧量增加所致心肌缺血，冠状动脉微血管功能障碍严重影响患者预后，其预防和治疗仍需进一步探讨。

CMD病因复杂，涉及人群广泛，严重影响患者预后，但目前缺乏标准化、规范化的检测手段，对CMD缺乏有效的危险分层手段，如何基于危险分层进行最优化药物治疗以及如何选择心肌保护类药物均未形成共识，这给冠心病的系统研究和综合防治带来极大的困难。因此在注重心外膜冠状动脉病变介入治疗的同时，冠状动脉微血管结构和功能的改变亦应引起足够的重视。基于微血管功能的评估和个体化治疗将会成为未来完善和提高冠状动脉综合疾病防治综合水平的新方向。