PNAS：将人抗体结合位点外翻可抵抗癌症

在一项新的研究中，来自美国加州大学河滨分校的研究人员基于骆驼抗体和美洲驼抗体开发出一种新的有前景的抗癌疗法：它高度特异性地阻断存在缺陷的基质金属蛋白酶（MMP）。相关研究结果于2016年12月13日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Active-site MMP-selective antibody inhibitors discovered from convex paratope synthetic libraries”。

MMP是26个密切相关联的蛋白酶（降解其他蛋白的酶）的统称，这些蛋白酶在组织再生和其他正常的细胞过程中发挥着至关重要的作用。然而，当一种肿瘤生长时，某些MMP过量产生，从而允许癌细胞扩散到体内的其他部分。

在这项新的研究中，加州大学河滨分校伯恩斯工程学院化学与环境工程学助理教授Xin Ge和他的同事们开发出对MMP存在高度选择性的治疗性单克隆抗体，这意味着它们能够结合到特定的MMP上，阻断它的活性，同时不影响其他的MMP蛋白酶家族成员。构建这些人抗体是受到在骆驼科动物（包括骆驼和美洲驼）体内天然发现的抗体的启发。

这些结果可能导致人们开发出新的疗法---不仅是针对多种癌症，而且也是针对因存在缺陷的蛋白酶而产生的其他疾病，如阿尔茨海默病、哮喘、多发性硬化症和关节炎。

20多年来，科学家们一直在开发阻断存在缺陷的MMP的药物以便阻止癌症起始和扩散。但是针对多种有前景的小分子开展的临床试验都失败了—这主要是因为它们缺乏靶向存在缺陷的MMP同时允许“好的”MMP发挥它们正常的细胞功能所需的特异性。

Ge说，“临床试验失败已教导我们选择性的而不是广泛性的抑制剂是开发成功的MMP疗法所必需的，但是利用小分子抑制剂实现这种选择性是非常困难的，这是因为MMP蛋白酶家族成员存在难以置信的保守性。因此，广谱抑制剂在临床试验中失败了的原因在于它们较低的总体疗效和副作用。”

单克隆抗体因具有较大的更加特异性的结合位点而被视为小分子的一种替代性选择。然而，迄今为止，科学家们一直在努力开发阻断MMP的抗体，这是因为它们的结合位点之间缺乏相容性。

Ge说，“人抗体和MMP都具有凹形的---或者说埋藏的---结合位点，这使得它们之间的相互作用几乎是不可能的。它们肯定不会结合在一起。”

这就是为何研究人员求助于在骆驼抗体和美洲驼抗体中发现的凸形的环状结合位点，其中这些凸形的结合位点非常适合与这些凹形的MMP位点相互作用。他们利用在骆驼科动物中发现的凸形环状结构化学合成出数十亿个人抗体变体分子。通过对它们进行测试，他们鉴定出几十种人抗体变体高度有效地阻断MMP和降低癌症在实验室模型中扩散。

Ge说，“尽管我们不能够直接在人体中使用骆驼或羊驼抗体，这是因为它们会导致免疫反应，但是如今，我们利用它们作为一种启发构建出有前景的候选抗体来阻断促进癌症产生的MMP。”