原发性胆汁性肝硬化预后判断及其治疗方案

作者：首都医科大学附属北京佑安医院 黄春洋，刘燕敏

原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，表现为进行性非化脓性小胆管炎，最终可发展为肝硬化、肝癌，甚至肝衰竭。目前国内外专家联名发表建议将“原发性胆汁性肝硬化”更名为“原发性胆汁性胆管炎”（primary biliary cholangitis，PBC）。PBC 患者的预后评判以及如何改善患者预后一直备受关注。随着熊去氧胆酸（UDCA）的应用，大量文献证实UDCA 能够改善PBC 患者的生化学指标、病理损伤，从而进一步改善患者预后。2006年以来，出现了多种评判UDCA 治疗后的生化应答标准，以及进一步确定UDCA 治疗后生化应答对改善预后的作用。与此同时，预后不佳的PBC 患者成为临床及科研工作者的研究对象。如何预判PBC 患者预后不佳，何时调整UDCA 为基础的治疗方案，以及基于此类患者的新药研发是目前研究的重点。

1　PBC 患者基线指标与预后的关系

PBC患者一旦确诊即应对其预后作出评价，UDCA规范应用于PBC 患者治疗前后出现大量评判预后的标准，均提示诊断时人口学特征、临床症状体征、临床检测指标（生化学、免疫学、病理学）可作为对预后的评判依据。

1.1　UDCA 规范应用后

目前UDCA 是唯一被国际指南均推荐用于治疗PBC 的药物。其主要作用机制为促进胆汁分泌、诱导细胞凋亡、抑制疏水性胆酸的细胞毒作用，从而保护胆管细胞和肝细胞。UDCA 治疗能够改善患者预后，延长患者生存率。

1.1.1  基线指标直接预测预后　

UDCA 规范应用于PBC 治疗后，2006-2011年相继发表UDCA 治疗多种生化学应答标准的文献，评价方法及所涉及指标不尽相同。巴塞罗那标准中影响预后不佳的基线单因素包括：年龄＞54岁；TBil ＞1.2mg/dl；Alb ＜38g/L；梅奥评分＞4.5分；组织学分期≥Ⅲ期。多因素分析显示，Alb ＜38g/L、组织学分期≥Ⅲ期预后不佳。鹿特丹标准中基线指标影响预后的因素包括年龄、性别、TBil、Alb、AST、AST/ALT、PLT、组织纤维化程度，而IgM、IgG 与预后无关；多因素分析与预后有关的因素包括年龄、TBil、Alb 及PLT。巴黎Ⅰ标准中影响预后不佳的基线单因素包括年龄＞55岁，TBil ＞1.2 mg/dl，ALP ＞ 3 × ULN，AST ＞ 2× ULN，Alb ＜38g/L，PT ＜80% ，梅奥评分＞4.5分，gp210（阳性），SP100（阳性），肝脏组织学分期Ⅲ～ Ⅳ期，界面炎症，胆管消失；多因素分析显示TBil ＞1 mg/dl，组织学分期≥Ⅲ期及界面炎症是影响预后的独立因素。

白蛋白-胆红素（ALBI）评分首先用于评价肝癌患者肝功能情况，2015年应用该评分标准判断UDCA治疗PBC患者的预后情况，分为3个等级。该评分标准与既往预后评价标准及肝脏组织学有很好的相关性。上述预测预后标准中仅ALBI 标准研究对象为UDCA治疗患者，而其他标准的研究对象未考虑UDCA 的治疗。对ALBI 及上述预后评价标准进行多因素分析，ALBI 是独立预后评价因素。

2　UDCA 治疗中预后评价及治疗方案调整

2.1　UDCA 治疗中预后评价　

UDCA 治疗的应答标准分别从患者生存率、临床症状的出现、病理的进展、早期PBC 患者（Alb 及TBil 正常或组织学分期为Ⅰ/Ⅱ期）不良事件的出现等多方面预测患者的预后，因此，UDCA 治疗过程中的生化应答是重要的预后评价标准。　　

近年研究又分别推出了UK- PBC 评分及GLOBE评分预测模型，两种模型均涉及多中心的研究，推导公式及验证公式均涉及大量样本以及大量关于预后的因素，模型参数包括了患者年龄，UDCA 治疗12个月后ALP、ALT/AST、TBil，考虑到了UDCA 治疗对于预后的影响，使得这两种模型更适用于UDCA治疗后对生存率的预测，更具有临床实用价值。除此之外，也可以应用UDCA 治疗6个月后的梅奥评分预测生存率。

2.2　应答不佳患者的二线治疗现状　　

对UDCA生化学应答欠佳的患者，目前尚无统一治疗方案。我国共识指出布地奈德、贝特类降脂药及新药6-乙基鹅去氧胆酸即奥贝胆酸在临床研究中显示出一定疗效，可考虑用于UDCA应答不佳患者的治疗。

2.2.1　布地奈德　第2代皮质类固醇激素，口服后90%的药物于肝内首过代谢。在肝脏内被清除前可以高浓度作用于致病淋巴细胞，而避免了全身不良反应。布地奈德是第1个用于PBC 二线治疗药物中有前途的药物，尽管联合UDCA 治疗结论不一致。两项随机对照试验得出了同样的观察结果，布地奈德（6mg/d）联合UDCA 显著改善组织学炎症和纤维化评分，减缓疾病进展，明显降低血清ALP、转氨酶、IgM 水平，表明其可改进胆汁淤积和免疫学特征。但停药后组织学不能持续，提示需要进行维持治疗和应用非类固醇药物如硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯，长期治疗会减少骨密度，故应该是定期监测，且此药不能用于肝硬化患者。

胆汁淤积和纤维化阶段治疗主要是围绕两种类型药物：法尼酯X受体（FXR）激动剂，特别是奥贝胆酸，它已在Ⅱ和Ⅲ期评估显示出功效；过氧化物酶体增殖物激活受体贝特类药物，包括苯扎贝特和非诺贝特。

2.2.2　贝特类药物　贝特类是自1960年以来公认的降脂药物，早在2000年日本学者报道贝特类联合UDCA 治疗PBC 有效，此后亚洲及西方学者相继报道，所有此类研究均显示贝特类药物治疗是安全的，其显著改善ALP、GGT、转氨酶、IgM 及胆固醇血清水平，且大多数生化改变发生于治疗前3个月。治疗12个月时ALP 水平降低50%，一半患者降至正常。近期研究显示贝特类可改善瘙痒症。此类药物在PBC 患者治疗中的长期安全性和潜在的肾毒性受到关注，目前进行的Ⅲ期临床试验有待回答上述问题。

2.2.3　奥贝胆酸　奥贝胆酸是FXR 激动剂，近来研究对UDCA 治疗应答不佳PBC 患者分别接受奥贝胆酸或安慰剂10、25 和50mg、联合UDCA 继续治疗，结果显示70%患者的ALP 下降20% ，GGT、C反应蛋白和IgM 降低。然而50% PBC 患者基线时存在瘙痒，治疗过程中瘙痒无改善，接受25 mg 或50 mg 奥贝胆酸的患者甚至恶化。在一项新的Ⅲ期临床研究中，使用低剂量（≤10mg）奥贝胆酸，瘙痒得到缓解。但奥贝胆酸可导致高密度胆固醇降低等不良反应，而高密度胆固醇的降低是否会增加心脑血管发生的风险需进一步验证。

3　可能影响预后和UDCA 疗效的其他因素

3.1　诊断需注意的问题　

2015年我国首次发布PBC诊断和治疗共识，符合下列3个标准中的2项即可诊断为PBC：（1）反映胆汁淤积的生化指标如ALP 升高；（2）血清抗线粒体抗体（AMA）或AMA-M2阳性；（3）肝脏组织病理学符合PBC。诊断中需注意：（1）在检测肝功能生化指标时，临床上更注重ALT、AST水平的变化，有时忽略ALP、GGT 水平的变化，特别是ALP 的变化，笔者在临床上观察到有患者ALP 升高10年之久未被重视，确诊时肝活组织检查显示已进入肝硬化阶段，因诊断延误，所以对UDCA 应答及预后差。（2）虽然AMA -M2阳性是诊断PBC 的重要指标之一，但其他原因所致肝损伤中也可检测到AMA-M2。（3）临床高度怀疑PBC，但AMA阴性者，需进行肝活组织病理学检查才能确定诊断。（4）对于AMA 和（或）AMA -M2阳性的患者，虽肝穿刺活组织病理学检查并非诊断所必需，但对于ALT、AST 明显升高的患者及对UDCA疗效不佳患者需行活组织病理学检查以除外合并其他疾病如ＡＩＨ、非酒精性脂肪性肝炎等。（5）PBC 患者特别是进入肝硬化期需定期行甲胎蛋白及影像学检查，如发生原发性肝癌会影响预后。

4　总结与展望

UDCA 仍会是保持多年的治疗PBC 的基石，然而，为了更有效地治疗PBC，一定要更准确地确定患者将需要或不需要加用二线治疗方案，目前用于实现这一目标的判断工具仍然是有限的，主要是基于对UDCA 的生化应答，及在某些情况下肝组织学的判断。对于通过规范UDCA 治疗但仍对其应答不佳患者选择联合应用布地奈德、贝特类药物、贝特类，上述药物虽然还未被批准，但它们是目前可信的二线治疗药物。对标准治疗疗效不佳特征性预测因素结合有效的新的药物治疗，可以用来帮助医生决策。这也提示应答标准选择要根据PBC 患者所处的疾病状态，对PBC患者进行分层研究，不同疾病阶段使用评判标准不尽相同，采取的治疗策略也不同，即在标准化治疗基础上要针对个体给予精准评判和治疗。

摘自：《临床肝胆病杂志》第32卷第7期