胡锡琪：药物性肝损伤组织病理学评分
2012-06-17 庞琳娜 复旦大学上海医学院
由于肝脏是药物代谢的重要脏器，因此随着各种新药的不断涌现，药物性肝损害（drug-induced liverinjury，DILI）逐年增多，已知超过600多种药物可引起DILI。由于肝穿刺是一种创伤性的诊断措施，标本来之不易，所以临床对病理诊断的期望值过高，被誉为“金标准”，然而DILI的病理学变化均为非特
由于肝脏是药物代谢的重要脏器，因此随着各种新药的不断涌现，药物性肝损害（drug-induced liverinjury，DILI）逐年增多，已知超过600多种药物可引起DILI。由于肝穿刺是一种创伤性的诊断措施，标本来之不易，所以临床对病理诊断的期望值过高，被誉为“金标准”，然而DILI的病理学变化均为非特异性，可见“金标准”在DILI面前显得含金量不足。
受慢性肝炎计分评估(Scoring of CH)、非酒精性脂肪性肝病活动度评分（Nonalcoholic fatty liver discase active score，NAS)和国际自身免疫性肝炎组评分(International AIH Group scoring system）的启示，复旦大学上海医学院病理学系胡锡琪教授，自2000年起注意收集DILI的种种病理变化，并逐一加以评分，形成DILl评分系统DILl-PSS(DILI-pathological scroring system)，该标准2010年形成第一稿，2012在初稿的基础上进行改进形成修改稿。
药物性肝炎的主要病理学变化包括：
1．肝细胞脂肪变性(DILI-PSS3)：可以大泡性脂肪变性(DILI-PSS1，图1)和（或）小泡性脂肪变性(DILI-PSS2，图2)。小泡性脂肪变性意义更大，具有相对特异性。小泡性脂肪变性的肝细胞膜下见无数细小张力型空泡，整个肝细胞形如泡沫状，故称之泡沫细胞。婴幼儿因水杨酸制剂引起的Reye综合征和四环素引起的DILI可导致几乎所有肝细胞呈泡沫状。
图1 大泡性细胞变性；图2 小泡性细胞变性
2．肝细胞性胆汁淤积(DILI-PSSl)：肝细胞胞质内显现棕黄色胆汁颗粒，伴毛细胞胆管扩张，胆栓形成，呈现花环样图像（图3），病变以小叶中央区为明显。
图3 肝细胞胆汁淤积；图4 肝细胞凋亡
3．肝细胞凋亡(DILI-PSS1)：在肝索和血窦内可见单个圆形匀质的嗜伊红小体（图4），数量多，分布广，十分引入注目。肝细胞坏死，包括点灶性坏死，碎屑样坏死或界面肝炎，亚大块肝坏死，和大块肝坏死，这些病变与病毒性肝炎相似，不予评分，但必须记录在案，必要时作Ishak的HAI评估。
4．嗜伊红白细胞浸润(DILI-PSS2)：坏死区和门管区嗜伊红白细胞浸润，有时血窦内亦可见（图5）。在除外寄生虫和嗜酸性肉芽肿后，对DILI诊断具相对特异性。
图5 嗜伊红白细胞浸润；图6 上皮内肉芽肿
5．上皮内肉芽肿：由于药物对肝脏是一种异物，其可被巨噬细胞（枯否细胞）吞噬，形成由类上皮细胞，多核巨噬细胞和淋巴细胞组成的肉芽肿（图6），肉芽肿中心不含凝固性坏死。在本文收集的并最后得到临床确诊的DILI肝穿标本中，肉芽肿的检出率仅为4%，故对肉芽肿评分调整为附加分1分。
图7 铁沉着
6．铁沉着：肝细胞坏死区，尤其是桥样坏死网状支架塌陷区铁沉着（图7）。是含铁药物引起DILI的佐证。因其检出需作特殊染色，而一般病理科不做这种特殊染色，对其评分也调整为附加分1分。
综上所述，DILI-PSS包括：肝细胞脂肪变性3（大泡性1，小泡性2），肝细胞性胆汁淤积1，凋亡小体1，嗜伊红白细胞浸润2，总计7分，另有上皮性肉芽肿附加1，坏死区铁沉着附加1。根据DILI-PSS得分高低，受DILI临床因果关系5阶法评估的启示提出（如下表）。
表：DILl病理因果关系5阶法评估
| DILI-PSS | DILI-Pathol 5-PS |
| 8~9 | 明确(Definit) |
| 7 | 极可能(Highly likely) |
| 5~6 | 很可能(Probable) |
| 3~4 | 可能(Possible) |
| 1~2 | 不可能(Unlikely) |
建议DILI病理诊断报告书写格式：
1．组织病理学形态描述，DILI-PSS；
2．病理诊断：肝炎+DILI-Pathol-5PS。
参考文献：中华肝脏病杂志, 2012;20(3):176-7.
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