JAMA Neurol：自身免疫性脑炎（Autoimmune Encephalitis ）临床误诊

论坛导读：

随着新的神经自身抗体生物标记物的发现和临床医生意识的提高，自身免疫性脑炎（Autoimmune Encephalitis，AIE）越来越成为亚急性发作的记忆丧失、精神状态改变和/或精神症状患者的诊断考虑因素，这是建议诊断标准的核心特征。1随着时间的推移，自身免疫性脑炎的检测正在增加，尽管该诊断总体上仍很少见。自身免疫性脑炎的诊断模拟比自身免疫性脑炎更普遍，包括中毒性/代谢性脑病、功能性神经障碍、原发性精神疾病、神经退行性疾病、肿瘤和癫痫。尽管新的抗神经元和抗胶质细胞自身抗体的发现提高了自身免疫性脑炎的诊断敏感性，但特异性因抗体类型、检测方法和预测试概率而异。

因此，在患有自身免疫性脑炎以外的疾病的患者中，存在自身抗体结果假阳性的可能性，这可能导致误诊。在许多自身免疫性脑炎的文献中，强调了自身免疫性脑炎的诊断最初被错误忽视的患者。然而，关于最初被错误诊断为自身免疫性脑炎的患者及其随后正确诊断的数据有限。考虑到与误诊相关的患者伤害风险，这是一个重要的课题，包括免疫治疗的副作用和适当治疗的延迟引起的发病率。

自身免疫性脑炎是一种罕见的疾病，累积发病率约为3-9/100万人-年，常见疾病占误诊为自身免疫性脑炎病例的高比例。这与最近关于多发性硬化误诊的数据相似。功能性神经障碍和精神疾病是非常普遍的替代诊断，其与自身免疫性脑炎的区别具有挑战性。自身免疫性脑炎越来越多地被认为是有精神症状的患者，因为它有可能用免疫疗法治疗，但自身免疫性脑炎远不如原发性精神疾病常见，例如，占不到1%的患者表现出典型的精神病首发症状。精神疾病加上其他导致认知缺陷的因素，如慢性疼痛、睡眠障碍和药物不良反应，也导致了误诊。这些患者通常进行了正常的神经心理学测试，由于缺乏MRI和CSF结果提示典型的神经炎症，因此不符合自身免疫性脑炎的诊断标准。神经退行性疾病占误诊的20%,检测中神经炎症的隐匿发作和缺乏有助于与自身免疫性脑炎相鉴别。然而，路易体病患者的波动和快速进展与Creutzfeldt-Jakob disease 重叠的MRI表现可能使这种区分具有挑战性。淀粉样蛋白和tau蛋白的成像和CSF分析以及CSF朊病毒的实时振动诱导转化检测是新的生物标志物，分别有助于阿尔茨海默病和克雅氏病的诊断。

对非特异性抗体的过度解读是自身免疫性脑炎误诊的最大潜在因素，方框中总结了一系列更有问题的抗体。13%的人出现甲状腺过氧化物酶抗体，20%的人年龄超过60岁，这大大降低了其在自身免疫性脑炎或桥本脑病中的诊断效用，阳性结果往往导致误诊。神经自身抗体生物标志物的诊断准确性因预测试概率、评估样本(血清或脑脊液)、抗体类型、检测方法和抗体滴度而异。由于多达5%的患者可能携带阳性神经元抗体，如果对许多患者进行血清学评估，可能会经常出现临床不相关的结果。

事实上，在这项研究中，一些阳性(如神经节乙酰胆碱受体抗体)被误解为相关，尽管自身免疫性脑炎不是典型的表型，这表明从自身免疫性脑炎自身抗体组中去除特异性低的有问题的抗体可以减少误诊。低滴度血清GAD65抗体阳性常常被过度解释为支持自身免疫性脑炎，但在8%的人群(特别是糖尿病患者)中发生，通常只有高滴度血清阳性(使用酶联免疫吸附测定> 10 000 IU/mL或使用放射免疫测定> 20 nmol/L)或CSF检测与神经病学相关。为神经病学指征提供血清GAD65抗体检测的实验室应考虑使用这些较高的神经病学相关阳性临界值。无LGI1或CASPR2反应性的电压门控钾通道复合物抗体阳性对自身免疫性脑炎的诊断无效，而低滴度CASPR2抗体也有问题，只有高滴度抗体支持自身免疫性脑炎。

被误诊为自身免疫性脑炎的病例影像：T2-FLAIR图像显示间变性星形细胞瘤患者左侧内侧颞叶T2高信号和肿胀(箭头)。回顾受影响区域的丰满/扩大，可能提示一些肿块效应。轴位T2-FLAIR成像显示原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤患者双侧脾T2高信号(B，左图，箭头)伴多灶性点状强化(B，右图，箭头)。轴位T2-FLAIR图像显示一名HIV相关白质脑病患者皮质下白质双侧汇合的T2高信号。轴位T2-FLAIR图像显示一名遗传性线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和卒中样发作(MELAS)患者右侧颞叶皮质肿胀和T2高信号(D，箭头)。轴位T2-FLAIR图像显示一名疑似神经退行性痴呆患者双侧海马不成比例萎缩(E，箭头),其特征可能与阿尔茨海默病和路易体痴呆相一致。18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描显示葡萄糖摄取减少(正常，深蓝色/黑色；轻度还原，绿色；中度还原，黄色；严重减少，红色)在额颞顶区、楔前叶和后扣带回(F ),最可能是潜在的阿尔茨海默病，该患者患有隐匿性痴呆，脑脊液磷酸-Tau蛋白升高和脑脊液淀粉样蛋白-β 42低也提示该诊断。轴向扩散加权高信号(G，左图)和表观扩散系数低信号(G，右图)与一例尸检证实为克-雅病的患者的右侧尾状核和壳核的限制性扩散一致。

脑脊液结果阴性的血清NMDAR抗体是一个危险信号。很少CSF NMDAR抗体单独通过基于细胞的分析导致误诊。尽管特异性高，但脑脊液中的阳性结果可能与高血清水平的扩散有关，而不是鞘内合成。使用第二种基于啮齿动物组织的检测进一步增强了CSF NMDAR抗体的特异性。通过蛋白质印迹/线印迹或免疫印迹分离检测的抗体经常产生假阳性，需要谨慎解释。

此外，在未经认证的实验室中检测神经抗体需要非常谨慎。虽然这项研究仅关注自身免疫性脑炎，但对非特异性抗体的过度解读在测试抗体的其他神经系统综合征(如共济失调、脊髓病、僵人综合征、周围神经系统疾病)中也存在问题。需要加强对神经科医师的教育，让他们了解何时订购神经自身抗体以及如何解释阳性结果，以降低误诊风险，实验室报告结果提供的解释性意见在这方面可能有所帮助。

这项研究强调了自身免疫性脑炎的误诊是一个重要和常见的临床问题。在参与的亚专科门诊中发现了自身免疫性脑炎误诊，但最初不正确的自身免疫性脑炎诊断发生在外部机构和参与中心。这表明，自身免疫性脑炎的误诊可以在多种情况下遇到，包括在具有专业知识的自身免疫性神经科专科诊所。这些患者中的许多人忍受了超过一年的正确诊断延迟，五分之一的人经历了与不必要的免疫治疗相关的发病率。对非特异性自身抗体的过度解读是误诊的常见原因。在72%的患者中，他们不符合自身免疫性脑炎的诊断标准，这表明更严格地遵守这些标准可以防止误诊。特别是，症状的隐匿性发作和缺乏MRI或CSF结果提示神经炎症应引起对替代诊断的怀疑。然而，LGI1(最常见的自身免疫性脑炎)、CASPR2m和IgLON5抗体的患者可以长期存在，除自身抗体本身外，几乎没有临床旁检查异常的证据。

自身免疫性脑炎临床误诊有多种原因：

• 首先，自身免疫性脑炎的误诊增加了实际诊断治疗失败的发病率。

• 其次，免疫抑制剂治疗通常会产生严重的不良反应，本研究中包括感染、精神病、股骨头缺血性坏死和心力衰竭。此外，皮质类固醇还有许多不太严重但常见且令人烦恼的不良反应，包括失眠、体重增加和易怒，其中一些可能没有在本分析中得到体现。

• 第三，在新冠肺炎疫情期间，免疫疗法可能会增加严重新冠肺炎感染的风险，并阻碍疫苗和自然感染反应。

• 最后，昂贵的免疫抑制剂的使用或非特异性抗体检测引起的潜在癌症的不必要评估可能会增加医疗保健成本。

原文索引：

JAMA Neurol. 2023;80(1):30-39. doi:10.1001/jamaneurol.2022.4251