肯定与AD发病有关联的基因

阿尔茨海默病的遗传学

AD受遗传因素的影响，它是由遗传因素决定，受环境因素作用的多基因复杂性的异质性疾病，其遗传度为60%～80%。流行病学研究提示，家族史是AD的危险因素。某些患者的家属成员中患同样疾病者高于一般人群，此外还发现先天愚型患病危险性增加。遗传学研究已发现AD主要以家族性或散发性两种形式存在，进一步的遗传学研究证实，该病可能是常染色体显性基因所致。

家族性AD可根据出现症状的年龄分成晚发性AD和早发性AD两种。晚发性家族性AD平均出现症状的年龄在65岁以上，而早发性家族性AD平均出现症状的年龄则在65岁以下。其它许多遗传性疾病因遗传型不同，这些疾病的严重性及程度也不同。然而，突变点不同的AD病人在临床和病理特征上并无明显的差别。

肯定与AD发病有关联的基因

1.APP基因

现在认为APP与阿尔茨海默病有着密切的联系。APP可以被α-，β-，γ-分泌酶分解；其中β-分泌酶和γ-分泌酶的连续作用可使APP被分解产生Aβ，APP常染色体显性改变导致遗传性早发性AD，是阿尔茨海默病的重要发病因素之一。

Aβ来自于分子量为110~135KD的前体蛋白APP，该蛋白的基因定位于人类21号染色体长臂的中段，基因转录后通过不同剪接方式可以产生6个以上转录产物：APP770、APP751、APP714、APP695、APP563、APP365等，前四者是主要形式。APP的过度表达是AD神经病理学原因之一。到目前为止，共发现28个与AD有关的不同APP基因突变，发病年龄30~65岁。这些基因突变增加Aβ42表达水平，或可同时增加Aβ42和Aβ40表达水平。

APP基因突变是一部分家族性AD (familial Alzheimer’s disease, FAD) 患者的病因，尤其是一部分早发型FAD的病因。APP定位于21号染色体的21q21.2(6,7), 它是由18个外显子，其中外显子16和17的编码Aβ结构域。APP至少含有19个外显子和190千碱基对，可产生10个以上APP等位体。APPmRNA含量在AD患者脑神经元、脑基底核和蓝斑神经元中明显增高。APP基因突变发生在717密码，相当于Val717→Ile或Val717→Gly、Val717→Phe，即缬氨酸分别被异亮氨酸、甘氨酸或苯丙氨酸取代。已发现的APP基因突变点有：APP770的Val717→Ile、Giy、Phe；APP770的Lys670、671出现基因双突变，即Lys670、671→Asu670、Leu671。

虽然在一部分FAD患者中发现APP基因中存在点突变，但是有相当多的AD患者没有发现APP基因突变，这说明APP基因中发生点突变并不普遍，不能解释所有的FAD，而只能解释一小部分的早发型FAD。

2. PS-1基因

Sherrington等于1992年首次发现14号染色体与AD连锁的证据，并定位于14q24.3，包括D14S53之间6.4CM范围。PS-1基因至少有12个外显子、8个内含子，其可阅读框架由10个外显子构成( Exon 3-12 )。Sherrington等发现在6个早发性FAD家系中共有5种形式的错义突变，分别发生在146Met→Leu、163His→Arg、246Ala→Glu、286Leu→Val和410Cys→Tyr,146处Met还可被Val、Ile替代。这些突变都发生在 PS-1的高度保守结构域中。而在家系中非患病成员和140多名正常对照者中均未发现突变。这些结果表明， PS-1基因突变是导致FAD发病的基因因素。目前，在不同种族的40多个家系中已发现PS-1基因的20多个不同突变。这些突变主要集中在PS-1的5个跨膜区和3个亲水环上，其中以发生在TM2（30%）和HL-6（37.5%）上为最多。这两个区域分别由外显子5和外显子8编码。PS-1的10个外显子中已发现有6个存在突变。其中65%的突变发生在第5和8外显子上。PS-1基因还存在另一种突变剪切位点突变，在早发性FAD的PS-1基因外显子9的3'端内含子在存在G→T改变。这一突变导致了剪切位点的破坏，产生了不含外显子9的PS-1mRNA。由于外显子9编码的是TM6与TM7之间的HL-6，该基因的突变导致了HL-6短于正常PS-1。但并不影响mRNA的Coding sequence。由于外显子9编码的HL-6位于胞浆侧，因此，该剪切位点的改变并不影响跨膜结构，也有会改变PS-1的拓扑结构。但外显子9可能与PS-1的异常生理功能有关。

3. PS-2基因

PS-2基因的结构和功能与PS-1极其相似，PS-2位于1号染色体（1q31-q42）。1995年该基因被Rudolph Tanzi 和Jerry Schellenberg确定，随后的研究表明：在哺乳动物神经细胞，相同的细胞器PS-1和PS-2蛋白的表达量相近。PS-2包含12个外显子，其中10个编码外显子，而初级转录物编码448个氨基酸的多肽与PS-1具有67％的同源性。目前，PS-2被确定为γ-分泌酶复合物的一部分，参与APP裂解生成Aβ的功能。也有研究证实PS-2基因启动子区域的-1560A/del多态性可能不是散发性AD发病的风险因素。

有关PS-2突变的研究远远没有PS-1充实和清晰，但PS-2不同的等位基因变异体已经确定。1995年Rudolph Tanzi 和Jerry Schellenberg首先确定伏尔加家族性AD的PS-2等位基因Asn141Ile。研究表明Asn141Ile突变改变APP的代谢导致Aβ沉积率增加，加速Aβ沉积斑的形成。 PS-2的另一个等位基因变异体是Met239Val，这是在意大利的谱系确定的，该基因可能是类似于PS-1和一个Asp439Ala突变，其中该基因的外显子12可能改变PS-2的内切蛋白酶的功能。

不同于PS-1或APP基因，研究人员发现，有基因突变发生在PS-2基因的人群，但有的并没有AD的发生。从这一点上来看，PS-2在AD的发病机制中并没有PS-1和APP的侵袭力强，与年龄相关的PS-2基因突变也没有增加AD的发病率。因此，PS-2基因突变或许借助一些环境因素促使了AD的发生和发展。