Cell：重大突破！科学家终于实现体内操纵免疫球蛋白致病开关，或颠覆自身免疫疾病现行疗法
2017-12-28 佚名 奇点网
玩了这么多年历史策略游戏，奇点糕对策反敌将这一招一直情有独钟。派几名能言善辩之士游说，让忠诚心不高的将领生出异心，然后等敌将率兵来犯时，启动提前布下的暗棋——不动一刀一枪，对面全军就临阵倒戈。虽说现实不是游戏，但类似的事例实在是史不绝书，有时一次叛变就足以让历史转个巨大的弯。
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天知道他谋反时在想什么……这可能就是所谓的“命运的齿轮转动之时”吧
这种招数，放在治病救人上也大有用武之地。近期的《细胞》上，哈佛大学研究团队的新发现就充分体现了“化敌为友”这四个字：在患者体内，控制导致疾病的免疫球蛋白结构上的“致病开关”，把它们变成缓解炎症损伤的“好蛋白”，用来治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等多种疾病 ！从致病到治病，只要一针就搞定。
在人体庞大而缜密的免疫系统中，免疫球蛋白的作用举足轻重，因为与各种病原体进行结合，诱导后续免疫应答的抗体正是它们（严格来说，抗体全部都是免疫球蛋白，但免疫球蛋白不全部是抗体）。没有免疫球蛋白的参与，免疫系统的大部分防御功能就成了空有杀伤力，却几乎不能识别目标的摆设。人体内的免疫球蛋白可以分为五种，其中 IgG 数量最多，临床常说的“打丙球”主要用到的就是它们。
打丙球这几个字应该不会有医生觉得陌生，适应症实在太广了……
不过，系统性红斑狼疮、类风湿关节炎这些赫赫有名的自身免疫病当中却也能看到 IgG 作祟的鬼影。一会是正常免疫反应的排头兵，一会又成了自身免疫疾病的帮凶，IgG 的角色多变与它所结合的抗原关系密切，如果结合的不是入侵病原体，而是针对自身组织的抗原，那后续的免疫反应可就要同室操戈了，而且很多时候被激活的免疫反应还能长期存在，自带干粮干活，不断造成损伤……
想从源头上根除自身抗原，目前还是极难实现的任务，因此不少科学家就从免疫球蛋白的结构上入手，争取对它们“稍加教导”，不要产生加剧病情的免疫损伤。以 IgG 为例，它在结构上主要分为两部分，Fab 片段决定了抗体结合的抗原种类，Fc 片段则与效应分子或效应细胞结合，承担调节免疫反应的任务。
从原理上来说，单靠 Fc 片段就足够完成调节免疫应答的任务。科学家们在结核、登革热、艾滋病等多种感染性疾病中都找到了高度特异性的 Fc 片段，但这些片段导致的免疫应答却存在显着差异，有些能控制疾病进展，有些反而助纣为虐增加损伤。
是敌是友？N297 这个位点可以说是 IgG 的敌我识别器了
那为什么免疫反应往往只杀敌而不自损呢？关键在 Fc 片段 297 位上的 N - 糖基化位点，如果这个位点挂着的是唾液酸基团，IgG 诱导的免疫反应不仅不会导致自身免疫病，反而还能有效抗击炎症。临床有种手段叫做丙种球蛋白冲击治疗，一次性输注的就是大量携带唾液酸基团的正常 IgG，致病的异常抗体会陷入人民战争的汪洋大海之中，无法导致损伤。
有研究显示，在类风湿关节炎患者的病变关节当中，IgG 被唾液酸化修饰的比例会显着下降 [7]。然而，找到目标和实现目标可是两回事。如果对致病的异常 IgG 展开无差别清除，势必累及无辜，影响人体正常的免疫功能；而冲击疗法这招也颇有点三板斧的意思，重复使用往往难以奏效，治疗价格也不菲。医生们总不能像 CAR- T 疗法一样把异常的 IgG 收集起来，改造好了再输注回患者体内吧？
就地转化，即俘即补，这可是淮海战役解放军的绝招
最好的办法，就是就地转化患者体内的异常免疫球蛋白。一般情况下，唾液酸化修饰是在细胞内蛋白质的合成流程中完成的，但本次论文的通讯作者 Robert Anthony 却在数年前发现，这一过程也能在细胞外依赖一种名为 ST6GAL1 的酶进行，同时还必须有 B4GALT1 酶介导的半乳糖基团修饰提高转化效率，一切瞬间就明朗了——想治病，就直接模仿这个过程！
基于这一步步的论证，研究团队专门设计了名为 ST6Fc 和 B4Fc 的两种酶（对应上文的 ST6GAL1 和 B4GALT1 酶），将它们共同注射到类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的模型小鼠体内，小鼠的症状就明显改善，自身免疫异常导致的炎症被有效控制，效果比注射大剂量的免疫球蛋白还要好！而且由于唾液酸化修饰是一种无毒的过程，即使被修饰的是正常 IgG，也不会带来明显的副作用。
同时注射 B4Fc 和 ST6Fc 两种酶，可以取得比静脉注射大量丙球更好的治疗效果，但两种酶必须同时使用，缺一不可
研究团队认为，这种应用体内原有成分，“化敌为友”的手段不仅效果良好，而且起效剂量只有传统大剂量丙球注射治疗的 400 分之一，因此治疗高效的同时还有着出色的性价比，有望推广到自身免疫疾病和各种与炎症有关疾病的治疗上。
当然，目前这种全新的治疗策略只能说走完了万里长征的第一步，接下来还需要临床试验来不断探索合理剂量、长期疗效等问题。但正所谓上兵伐谋，“团结一切可以团结的力量”，这可是昨天诞辰的那位伟人的名言啊。如果哪天能有大神让癌细胞也立地成佛……虽然看似遥远，但梦想还是要有的嘛。
原始出处：
Jose D. Pagan， Maya Kitaoka， Robert M. Anthony，et al. Engineered Sialylation of Pathogenic Antibodies In Vivo Attenuates Autoimmune Disease. Cell,published online： December 21， 2017.
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