抗雄激素药物治疗皮肤病研究进展

雄激素是体内重要的性激素，参与多种皮肤病的发生发展，如痤疮、雄激素性脱发、多毛症等。抗雄激素药物可作用于雄激素合成途径及作用通路不同位点，拮抗雄激素作用，用于缓解并治疗相关疾病。近年来，该类药物治疗皮肤病取得一些研究进展。

一 抗雄激素药物的作用机制及分类

雄激素包括睾酮和二氢睾酮，睾酮在男性体内主要由睾丸产生，在女性体内则由肾上腺皮质及卵巢产生。在下丘脑⁃垂体⁃性腺轴的调控下，部分睾酮以原型作用于脑、肾、 肌肉细胞，其余则与血清中的性激素结合球蛋白结合，被转运到前列腺、毛囊内，在5α⁃还原酶作用下转变为活性更强的二氢睾酮，睾酮和二氢睾酮进入靶细胞中形成雄激素受体(androgen receptor，AR)复合物，该复合物进入胞核，调节靶基因表达，发挥相应的生理功能。

5α⁃还原酶有3种同工酶，在各组织中表达情况不同：Ⅰ型主要存在于皮脂腺和肝脏中，Ⅱ型主要存在于头皮、胡须、胸部毛囊，Ⅲ型则遍布表皮和真皮。雄激素通过作用于不同细胞，发挥相应的病理作用：可促进皮脂腺细胞增殖和分化，导致皮脂分泌过多，参与痤疮、脂溢性皮炎等疾病发生发展；作用于头皮部位毛囊细胞，使毛囊萎缩，缩短毛囊生长期并延长休止期，促进雄激素性脱发(androgenetic alopecia，AGA)等疾病发生发展；作用于须部、胸背部、四肢、下腹及外阴部位毛囊则促进终毛生长，参与多毛症的形成。根据药理作用不同，皮肤科临床应用的抗雄激素药物主要分为3类。

1、5α⁃还原酶抑制剂：

非那雄胺主要作用于Ⅱ型5α⁃还原酶，可抑制外周睾酮 转化为二氢睾酮，降低靶组织中二氢睾酮水平。度他雄胺(dutasteride)是一种新型5α⁃还原酶抑制剂，半衰期为 240h，是非那雄胺的30~40倍，该药对Ⅰ型5α⁃还原酶、Ⅱ型5α⁃还原酶均具有较强抑制作用，且抑制Ⅰ型5α⁃还原酶的效力是非那雄胺的100多倍，对Ⅱ型的抑制为其3倍。

2、AR拮抗剂：

AR拮抗剂可分为甾体类与非甾体类两类。甾体类主要包括螺内酯和避孕药。螺内酯是一种人工合成的保钾利尿剂，同时该药可通过竞争性结合皮肤AR拮抗雄激素作 用，还通过抑制5α⁃还原酶、上调性激素结合球蛋白表达等方式减弱雄激素作用。避孕药通常为雌孕激素复合物，乙炔雌二醇等雌激素作用于肝脏，使性激素结合球蛋白产生增加，降低外周游离雄激素的浓度，醋酸环丙孕酮和屈螺酮等孕激素可竞争性结合AR，抑制雄激素作用。非甾体类AR拮抗剂包括氟他胺、比卡鲁胺和一种新型外用药物克拉考特酮(clascoterone)。前两者临床多用于治疗前列腺癌，克拉考特酮可在局部与雄激素竞争性结合毛囊和皮脂腺的AR，抑制雄激素相关基因转录，减少皮脂分泌和促炎因子合成，抑制炎症途径激活。

3、雄激素合成抑制剂：

酮康唑是一种咪唑类广谱抗真菌药物，同时它还具有抗炎及抗雄激素合成的作用，抑制雄激素合成中细胞色素P450酶的活性，导致性腺和肾上腺合成雄激素减少。但由于该药具有严重肝毒性，可导致内分泌功能紊乱甚至死亡，其口服制剂已于2015年被我国食品药品监督管理局撤市，目前对于该药仅限于局部用药。

二 抗雄激素药物在皮肤病治疗中的研究进展

1、痤疮：

局部用药：新型局部AR拮抗剂克拉考特酮可通过拮抗雄激素、减少促炎因子合成等方式治疗痤疮。两项针对 1%克拉考特酮乳膏治疗痤疮的多中心、随机对照双盲Ⅲ期临床试验，共纳入1440例患者，结果均显示试验组治疗成功率显著高于赋形剂组，且该药经透皮吸收后迅速失活，系统不良反应轻微且发生率较低。1%克拉考特酮乳膏已于2020年8月被美国FDA正式批准用于治疗寻常痤疮，为皮肤科医生和患者提供了新的、有效的替代疗法。 

系统用药：痤疮的抗雄激素系统治疗研究主要集中于女性患者。我国一项屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)(含屈螺酮3mg、乙炔雌二醇20mg)治疗中度寻常痤疮的多中心、随机对照、双盲临床研究显示，治疗6个周期(28d为1个周期)后试验组疗效显著优于安慰剂组，且两组均无严重不良反应。口服避孕药与抗生素治疗痤疮疗效的荟萃分析显示，治疗6个月时，两者疗效无显著差异，提示口服避孕药可替代或辅助抗生素作为痤疮长期治疗用药。2017年痤疮治疗的全球专家共识推荐口服避孕药联合局部用药治疗暂无生育需求的女性痤疮患者。

2、AGA:

局部用药：0.25%非那雄胺联合3%米诺地尔溶液治疗AGA的两项研究均表明，用药24周时，联合用药组毛发 直径及密度皆显著优于单一用药组，且无系统不良事件报道。此外，一项纳入1951-2019年间2篇动物试验，6篇临床回顾性研究的系统综述表明，局部使用酮康唑可作为AGA替代治疗方法，但目前针对该药的研究证据等级较低，仍需开展高质量多中心双盲随机对照临床试验。 

系统用药：自1997年美国FDA批准非那雄胺治疗男性AGA以来，非那雄胺一直是该病唯一被药监部门批准的口服药物，直至2020年10月度他雄胺在日本被批准治疗20岁以上男性AGA，建议用量为0.1mg/d，可加至0.5mg/d。一项口服度他雄胺治疗男性AGA的Ⅲ期临床试验中，治疗6个月时，试验组患者自评有效率为71.2%，而安慰剂组仅为36.0%。在治疗女性AGA方面，一项包括544例女性AGA的回顾性研究表明，口服非那雄胺2.5mg/d治疗3个月以上，有效率达94.7%，其中显著改善65.2%，轻度改善29.5%，提示该药有望作为女性AGA的替代治疗方案。但由于缺少可靠的循证医学证据，日本和欧洲的指南均未推荐口服非那雄胺治疗女性AGA。

此外，非甾体类AR拮抗剂氟他胺和比卡鲁胺治疗女性AGA也取得一些研究进展。使用氟他胺连续治疗6个月后，女性AGA患者均取得显著疗效，且治疗2年后疗效达到最佳并维持。但因为研究显示长期大剂量服用氟他胺具有肝毒性，而比卡鲁胺与氟他胺药理作用相似，所以近期两项评估口服比卡鲁胺联合米诺地尔等药物治疗AGA安全性的研究结果显示，治疗6个月及以上患者脱发评分均有不同程度下降，但长期口服比卡鲁胺可出现轻度转氨酶升高，个别患者存在一过性闭经、子宫内膜增生、头痛等不良反应。目前针对比卡鲁胺的研究多联合其他药物治疗且采取回顾性研究方法，今后还需进一步开展临床试验以评价其安全性及有效性。

3、多毛症:

局部用药：特发性多毛症患者通常卵巢功能正常且血清中雄激素水平在正常范围内，而患处的毛囊中5α⁃还原 酶活性显著提高，提示毛囊对正常水平雄激素的过度反应可能是该病的发病机制。非那雄胺可抑制5α⁃还原酶活性，有效治疗女性特发性多毛症。一项随机对照、双盲临床试验表明，女性特发性多毛症患者0.25%非那雄胺凝胶每日用药1次连续使用6个月，可取得显著疗效。

系统用药：非那雄胺治疗特发性多毛症或继发于多囊卵巢综合征的多毛症的初步研究中，受试者(15~19岁女性)每3天口服2.5mg非那雄胺，治疗6个月时，特发性及继发 性多毛症患者症状评分降低率分别为52.9%和52.8%。另一项多中心、随机对照、双盲Ⅲ期临床试验中，单用口服避孕药或联合比卡鲁胺治疗继发于多囊卵巢综合征的重度多毛症患者均可有效缓解多毛症状，但两组间疗效差异无统计学意义。 

三 小结

综上所述，近年抗雄激素药物在皮肤科领域的应用取得一些进展，如：1%克拉考特酮乳膏是近40年来首个治疗痤疮的新机制药物，具有里程碑意义，且该药已被美国FDA 批准上市；度他雄胺被日本批准用于治疗20岁以上男性AGA，为治疗AGA提供了更加安全有效的选择；0.25%非那雄胺凝胶治疗女性特发性多毛症疗效显著等。但是，近期对于5α⁃还原酶抑制剂的安全性存在一些争议，有研究表明，长期口服该类药物(如非那雄胺等)可能持续性影响患者性功能、心理和生理功能--“后非那雄胺综合征”，这使皮肤科医生选择5α⁃还原酶抑制剂时需更加谨慎。今后，需要开发新型安全、长效的抗雄激素药物，并开展联合治疗等临床研究。

参考文献：

1.孙小洁,刘毅.抗雄激素药物治疗皮肤病研究进展[J].中华皮肤科杂志,2022.

2.CongTX, HaoD, Wen X,et al.From pathogenesis of acne vulgaris to anti⁃acne agents[J].Arch Dermatol Res,2019,311(5):337⁃349.

3.Vañó ⁃Galván S, Saceda ⁃Corralo D, Moreno ⁃Arrones OM, et al. Effectiveness and safety of oral dutasteride for male androgenetic alopecia in real clinical practice: a descriptive monocentric study[J].Dermatol Ther, 2020, 33(1):e13182. doi: 10.1111/dth.13182.

4.其他参考文献略。