Molecular Neurodegeneration：优化轻度认知障碍中阿尔茨海默氏病的检测

阿尔茨海默病（AD）疾病修饰疗法（DMTs）临床试验计划的低效率和失败归因于早期疾病的次优检测。基于标准临床评估的前列腺AD的不精确病例确定需要进一步调查。然而，详细的神经心理学测试和成像，以及脑脊液（CSF）或正电子发射断层扫描（PET）研究是费力、昂贵的，而且不是普遍可用的。

高屏幕故障率会夸大成本，使一些试验不可行。需要简单、廉价和可扩展的代理标记来改善轻度认知障碍（MCI）参与者的AD检测，以减少生物标志物屏幕故障并提高试验效率。此外，在临床护理中，随着AD单克隆抗体DMTs可供使用，找到有助于更好地识别ATN框架一致的AD的临床代理标记也是一种未满足的需求。

老年人的神经精神或心理健康症状（NPS）最初可以在疾病早期出现；30%的AD病例在认知诊断之前出现NPS。轻度行为障碍（MBI）是一种利用NPS早期表现来识别认知能力下降和痴呆症的高风险群体的综合征。MBI的ISTAART-AA标准规定，NPS必须在晚年重新出现，并持续至少6个月才能获得资格。NIA-AA AD研究框架也描述了这一行为风险组。

在NIA-AA第2阶段，即正常认知或主观认知衰退（SCD），分期描述表明，虽然认知是核心特征，但轻微的神经行为症状，最近发作并持续存在，可能并存，甚至可能是一些患者的主要抱怨。在第三阶段，即MCI，框架表明，虽然认知障碍是核心临床标准，但神经行为障碍可能在临床表现中很突出。NIA-AA AD生物框架和MBI之间的这种联系为探索神经行为症状的ATN生物标志物相关性提供了进一步的动力。

重要的是要强调，MBI必须在认知风险的背景下进行解释。MBI不是MCI的竞争结构或替代品，被解释为没有认知状态，而是风险的补充或附加标记，修改了特定认知状态（即NC、SCD或MCI）的风险估计。使用这些标准，研究表明，与没有NPS或NPS不符合MBI标准（NPS）的参与者相比，MBI参与者的认知水平下降和痴呆症的发生率明显更高。

特定于MCI，最近的发现表明，当参与者按NPS状态（即noNPS、NPSnotMBI、MBI）分层时，MBI的痴呆症进展率较高，正常认知（CN）的回归率较低。这些发现证明了行为风险分层（由MBI表示）与认知风险分层（由MCI表示）一起提高特异性的效用，并强调了MBI框架与传统NPS模型相比的优势。然而，需要生物标志物确认MCI进展者的AD状态，以更好地了解这些关联，并将这种方法推进到临床试验招募和临床护理中。

初步，血浆、脑脊液和PET数据主要表明MBI与淀粉样蛋白和p-tau之间的横截面关联。仍然需要进行明确的研究。2023年7月29日发表在Molecular Neurodegeneration的文章确定了将行为评估（根据MBI标准提供）与认知评估（根据MCI标准提供）相结合，是否可以确定一个亚组：1）基线AD病理学（β-淀粉样42，p-tau，t-tau）；2）4年内AD生物标志物水平的更大变化；3）4年痴呆症发病率更高，特别是AD。目标不是确定将MBI添加到生物标志物中是否会改善生物标志物模型的性能，而是确定MBI的预筛查是否可以通过随后的生物标志物分析改善AD检测和预测，并提高对AD的行为前驱。

如何从ADNI和MEMENTO数据集中获得样本种群的流程图

研究结果显示，在510名MCI参与者中，352人来自ADNI（43.5%女性；平均[SD]年龄，71.68[7.40]岁），158人来自MEMENTO（46.2%女性；68.98[8.18]岁）。在ADNI中，MBI与较低的Aβ42（标准化β[95%CI]，-5.52%[-10.48-(-0.29)%]；p = 0.039）和Aβ42/40（p = 0.01）相关；较高的p-tau（9.67%[3.96–15.70%]；p = 0.001），t-tau（7.71% [2.70–12.97%]；p = 0.002），p-tau/Aβ42（p < 0.001）和t-tau/Aβ42（p = 0.001）。NPSnotMBI仅与较低的Aβ42/40（p = 0.045）相关联。

卡普兰-梅尔曲线和考克斯痴呆症比例风险比

LME揭示了MBI类似的4年AD特异性生物标志物特征，NPSnotMBI仅与更高的t-tau相关。MBI的痴呆症发病率更高（HR [95%CI]，3.50 [1.99–6.17; p < 0.001）。NPSnotMBI与noNPS没有区别（HR 0.96 [0.49–1.89]；p = 0.916）。在MEMENTO中，MBI对所有生物标志物都表现出相似的影响幅度和方向，但Aβ40的降低幅度更大。事件性痴呆症的HR在MBI中为3.93（p = 0.004），在NPSnotMBI中为1.83（p = 0.266）。在MBI进展到痴呆症的人中，81%的人患上了AD痴呆症。

在这项对510名MCI参与者进行的为期4年的研究中，ADNI测试样本和MEMENTO验证样本都表明，MBI与AD生物标志物有横截面联系，并与这些生物标志物的变化纵向相关，与AD一致。此外，生存分析发现MBI的痴呆症发病率高于比较组，在MEMENTO样本中，81%的痴呆症进展者发展了AD。这些发现表明，将MBI标准应用于MCI可以改善对AD生物标志物阳性个体的识别，这些生物标志物的识别，这些生物标志物有更高的AD痴呆症进展风险更高。

综上所述，心理健康症状是认知健康的重要环节，更好地评估和分类这些症状可以导致更准确的痴呆症检测。我们的发现表明，AD蛋白病可能是晚年发病和持续性NPS的神经生物学的一部分，符合MBI标准。81%的MBI痴呆症进展者患有AD，这一发现支持将MBI继续纳入ATN框架和临床分期。结果与制定MBI标准的先验目标一致，并对研究方法、临床试验招募、药物开发和临床护理有影响。

原始出处

Ismail, Z., Leon, R., Creese, B. et al. Optimizing detection of Alzheimer’s disease in mild cognitive impairment: a 4-year biomarker study of mild behavioral impairment in ADNI and MEMENTO. Mol Neurodegeneration 18, 50 (2023). https://doi.org/10.1186/s13024-023-00631-6