NEJM：来那度胺(Lenalidomide)维持治疗延缓骨髓瘤复发
2012-05-16 田磊磊 爱唯医学网
5月9日《新英格兰医学杂志》发表了人们期待已久的3项临床试验的结果：对新诊断多发性骨髓瘤患者给予来那度胺维持治疗可显著推迟复发时间。 不过，仅有1项试验显示来那度胺(Revlimid)维持治疗可带来总生存率的益处，因此尽管这些多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究清楚表明来那度胺可带来实质性益
5月9日《新英格兰医学杂志》发表了人们期待已久的3项临床试验的结果：对新诊断多发性骨髓瘤患者给予来那度胺维持治疗可显著推迟复发时间。
不过，仅有1项试验显示来那度胺(Revlimid)维持治疗可带来总生存率的益处，因此尽管这些多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究清楚表明来那度胺可带来实质性益处，但这一维持治疗成为标准治疗的前景仍不明朗。
值得注意的是，已接受干细胞移植的患者长期使用来那度胺与继发癌症发病率增加有关。这使得美国食品药品管理局(FDA)对这些试验的早期数据进行了长达1年时间的分析，并于5月7日在该药标签上添加了警告信息。
此外，一批已获准的和仍在研发中的新药，已经将多发性骨髓瘤从一种预期寿命短的疾病变成了一种慢性病，多数患者在初始治疗后3年内出现复发并开始接受二线治疗。
唯一一项显示总生存收益的试验的主要研究者、美国纽约Roswell Park癌症研究所的Philip L. McCarthy博士指出：“一个悬而未决的问题在于，来那度胺联合其他新药能否进一步推迟疾病进展时间和延长总生存期。”
2项试验在干细胞移植后病情稳定或改善的患者中对来那度胺维持治疗与安慰剂进行了对比，另一项试验则以不适宜接受移植的年龄更大的患者为研究对象。这3项试验均在达到目标后提前终止。
交叉不消除收益
McCarthy博士报告了癌症与白血病B组(CALGB)试验的结果。他和同事将460例最大年龄为70岁的干细胞移植后患者随机分组，来那度胺组从10 mg/d开始给药，剂量范围为5~15 mg/d，直至疾病进展。
当该研究于2009年12月解除设盲时，安慰剂组已有44%的患者发生疾病进展或死亡，而来那度胺组仅有20%[危险比(HR)，0.37；P＜0.001]。至疾病进展的中位时间，来那度胺组几乎是安慰剂组的2倍：39个月 vs. 21个月(P＜0.001)。主要终点——至疾病进展的时间——已经达到，安慰剂组128例合格患者中有86例开始接受来那度胺维持治疗。
尽管进行了这一治疗交叉，但在截至2011年10月31日的随访中，研究者发现来那度胺维持治疗继续表现出明显优势。来那度胺组仅有37%的患者发生疾病进展或死亡，而安慰剂组为58%(HR，0.48)。两组的至疾病进展的中位时间分别为46个月和27个月(P＜0.001)。
来那度胺维持治疗患者的3年无进展或死亡的比例明显更高(66% vs. 39%)，总生存率也更高(88% vs. 80%；HR，0.62)。
涉及文献
Lenalidomide after Stem-Cell Transplantation for Multiple Myeloma ( N. Engl. J. Med. 2012;366:1770-81)
Lenalidomide after Stem-Cell Transplantation for Multiple Myeloma ( N. Engl. J. Med. 2012;366:1770-81)
IFM试验中的相对年轻患者
法国图卢兹Purpan医院的Michel Attal博士及其法国骨髓瘤协作组(IFM)的同事开展了一项相似的试验，招募了614例65岁以下、干细胞移植后未出现疾病进展的患者。所有患者接受2个28天疗程的来那度胺巩固治疗(25 mg/d)，序贯安慰剂或来那度胺(10 mg/d治疗 3个月，之后如果能耐受可将剂量增加至15 mg)，直至疾病进展。
当该研究于2010年7月(中位随访30个月)解除设盲时，来那度胺组的中位无进展生存期几乎是安慰剂组的2倍：41个月 vs. 23个月(HR，0.50；P＜0.001)。两组患者的总生存期相似，均未达到中位总生存期。
截至2011年10月，随机分组后的中位随访时间已达到45个月，来那度胺组的4年无进展生存率仍然约为安慰剂组的2倍：43% vs. 22%(HR，0.50；P＜0.001)。
总生存率仍然相似，分别为73%和75%。研究者指出，上述生存率数据相当高，更长时间随访或许会显示出来那度胺维持治疗的优势。
Attal 博士指出：“结合McCarthy等人的发现，我们的数据支持对骨髓瘤患者在大剂量化疗和自体造血干细胞移植后采取来那度胺维持治疗，但必须权衡其收益与风险。”
涉及文献
Lenalidomide Maintenance after Stem-Cell Transplantation for Multiple Myeloma (N. Engl. J. Med. 2012;366:1782-91)
涉及文献
Lenalidomide Maintenance after Stem-Cell Transplantation for Multiple Myeloma (N. Engl. J. Med. 2012;366:1782-91)
不适宜移植的较老患者
意大利都灵大学的Antonio Palumbo博士及其多发性骨髓瘤-015(MM-015)试验的同事，也评价了持续来那度胺治疗，但对象是459例年龄≥65岁、不适宜接受干细胞移植的患者。
患者被随机分为三组：一组接受美法仑、强的松和来那度胺诱导治疗，序贯来那度胺维持治疗(MPR-R)；一组接受MPR序贯安慰剂维持治疗(MPR)；一组接受收到美法仑、强的松诱导治疗序贯安慰剂维持治疗(MP)。大约2/3的患者完成了诱导治疗。
主要研究终点——中位无进展生存期方面，来那度胺维持治疗组(MPR-R，31个月)明显长于MPR组(14个月)和MP 组(13个月)。
考察开始维持治疗后无进展生存期的里程碑分析显示，MPR-R组的中位数达到26个月，明显长于MPR组的7个月，HR为0.34(P＜0.001)。
从来那度胺维持治疗中获益最明显的是65~75岁患者，MPR-R组、MPR组和MP组的中位无进展生存期分别为31个月、15个月和12个月。而对于年龄75岁以上的患者，中位数无进展生存期分别为19个月、12个月和15个月。
3年时的中位总生存率无显著组间差异，三组分别为70%、62%和66%。
“总的来说，上述结果证实了维持治疗对无进展生存期的益处，而对总生存期的影响仍不清楚。”
涉及文献
涉及文献
Continuous Lenalidomide Treatment for Newly Diagnosed Multiple Myeloma (N. Engl. J. Med. 2012;366:1759-69)
继发恶性肿瘤
在所有3项研究中，来那度胺均与继发恶性肿瘤发生率更高有关。
1.在CALGB研究中，来那度胺组与安慰剂组的继发恶性肿瘤发生率分别为8%和3%。
2.根据 IFM研究者的计算，来那度胺组与安慰剂组的发生率分别为3.1例和1.2例/100患者-年(P=0.002)。
3.在MM-015研究中，MPR-R组、MPR组和MP组的 3年发生率分别为7%、7%和3%。风险的增加“主要限于急性髓细胞性白血病或骨髓增生异常综合征，并且在美法仑治疗同时或之后使用来那度胺的情况下观察到” 。
其他不良事件
这3项研究报告的不良事件均以血液学毒性为主。
1.在CALBG试验中，3级和4级血液学不良反应在来那度胺维持治疗组明显更常见，3级非血液学事件也是如此。最明显的是中性粒细胞减少，来那度胺组和安慰剂组的发生率分别为45%和15%(P＜0.001)。
2.IFM研究者也报告称，3级或4级血液学事件(58% vs. 23%，P＜0.001)和血栓栓塞事件(6% vs. 2%，P=0.01)均在来那度胺组更多见。
3.相似的是，MM-015研究者发现，最常见的是血液学不良事件，来那度胺组有35%的患者发生4级中性粒细胞减少。包括深静脉血栓在内的非血液学事件发生率低，然而Palumbo博士称“仅有极少证据显示来那度胺维持治疗与累积毒性作用有关”。
尚不确定安全性问题将对来那度胺维持治疗被采纳产生何种影响。McCarthy 博士表示：“毒性是对维持治疗的主要关切之处，它可能限制长期用药和疾病进展后接受进一步治疗的可能，并可能导致危及生命的疾病。”
证据耀眼，问题同样关键
马里兰大学的Ashraf Z. Badros博士在随刊述评中指出，虽然这些研究提供了令人信服的证据表明来那度胺维持治疗可以改善无进展生存，但也带来了若干关键问题：
第一，无进展生存在维持治疗试验中作为主要终点是否合理？
似乎所有骨髓瘤患者都将“理所当然地”获得来那度胺。而这些研究并未比较早期给予来那度胺维持治疗与复发时再给药对总生存的影响，也不确定长期用药是否可能“选择出一种难治性亚型”从而导致复发后总生存期缩短。“延迟疾病进展本身对患者是否有利？” (N. Engl. J. Med. 2012;366:1836-38)。
第二，来那度胺维持治疗安全吗？
虽然继发性癌症是骨髓瘤的一种已知风险，但在试验中观察到的发生率仍然高得惊人。“不幸的是，并不能单纯以生存期延长来解释来那度胺导致的这一风险增加，这一问题目前仍在调查中。”
第三，维持治疗的持续时间和费用
最佳的疗程尚不确定。“根据生产商公布的数据，来那度胺每10 mg的费用是447.62美元，即每年需花费163,381美元。这还完全没有考虑实验室监测、就诊和处理不良反应的费用。这具有成本效益吗？”
“随着骨髓瘤由一种‘不治之症’转变为一种慢性病，临床医生的任务变成最大限度地利用现有的治疗手段，不仅改善患者的生存也维持其生活质量。”
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