Anesthesia & Analgesia：剖宫产产妇胎儿取出后腹腔内注射氯普鲁卡因的药代 动力学和耐受性

周雁  北京积水潭医院 翻译 / 审校

背景：几十年来，腹膜腔内注射氯普鲁卡因一直被用于剖宫产手术椎管内麻醉不全时的补救镇痛方法。氯普鲁卡因的体外半衰期短（11 ~ 21 秒），经常被引用来支持这种给药方法的安全性。然而，没有关于通过这种给药途径吸收率的研究数据，因而无法代表患者药物的暴露情况。因此，我们设计了一项研究来确定腹膜腔内氯普鲁卡因给药的体内半衰期并评估临床耐受性。

方法：我们设计了一项单中心、前瞻性、队列、多剂量递增研究，研究对象为年龄 18~50 岁，接受腰麻下剖宫产手术的女性。氯普鲁卡因（40 mL）在新生儿分娩后和子宫闭合前给药（药物从子宫后部进入腹膜腔，远离子宫切开处）。第一组（n=5）接受 1% 浓度的氯普鲁卡因，第二组（n=5）接受 2% 浓度的氯普鲁卡因，第三组（n=5）接受 3%浓度的氯普鲁卡因溶液。在给药前和给药后 1、5、10、20 和 30 分钟获取母体血液样本。主要目的是确定腹膜腔内注射氯普鲁卡因的药代动力学特征，包括体内半衰期。次要目的是通过确定峰值血浆浓度和前瞻性评估局部麻醉剂全身毒性反应来评估临床耐受性。

结果：所有 3 个队列的血浆浓度峰值均出现在腹膜腔内给药后 5 分钟：1%、2% 和 3% 氯普鲁卡因的峰浓度分别为64.8 ng/mL（6.5 μg/kg）、28.7 ng/mL（2.9 μg/kg）和 799.2 ng/mL（79.9 μg/kg）。腹膜腔内给药后氯普鲁卡因的体内半衰期估计为 5.3 分钟（95% 置信区间，4.0 ~ 6.6）。我们没有在 3 个队列中的任何一个个体中检测到局部麻醉剂全身毒性反应的临床体征。

结论：腹膜腔内注射氯普鲁卡因的体内半衰期（5.3 分钟）比体外半衰期（11 ~ 21 秒）高一个数量级以上。然而，氯普鲁卡因的最大血浆浓度（C 最大限度范围，0.05 ~ 79.9 μg/kg）与局部麻醉剂全身毒性无关，并且远低于我们预定的安全暴露水平（970 μg/kg）和与临床症状出现相关的水平（2.6 ~ 2.9 mg/kg）。因此，我们的研究表明，在剖宫产过程中，胎儿娩出后腹腔内注射氯普鲁卡因剂量≤ 1200 mg 具有良好的耐受性。

专家述评

剖宫产产妇胎儿取出后腹腔内注射氯普鲁卡因的药代动力学和耐受性

周雁 北京积水潭医院疼痛科

剖宫产是美国住院手术量最大的手术，大多数女性接受椎管内麻醉。不幸的是，9% 的脊髓麻醉剖宫产需要补充静脉麻醉，并且转换为全身麻醉并不少见；2% 进行新的椎管内阻滞和 5% 分娩时使用硬膜外麻醉。用于补充不充分的椎管内麻醉的选择有限，包括低剂量异丙酚、阿片类药物、苯二氮卓类药物、氯胺酮、一氧化二氮，以及作为最后手段的全身麻醉。鉴于上述选择会改变产妇的分娩经历，并可能导致新生儿神经行为异常、恶心和瘙痒症。已知在胎儿提取后给予体积在 10 ~ 60 mL 之间的腹膜腔内局部麻醉剂，为剖宫产提供术中和术后麻醉镇痛效果而不会引起全身性不良反应。

尽管显示功效的公开数据有限，腹膜腔内氯普鲁卡因用于提供术中麻醉，此时由于脉管系统撕裂，全身吸收可能更高，因为它被认为由于其非常短的体外半衰期（11 ~ 21 秒）而具有较低的全身毒性潜力。然而，对于假性胆碱酯酶活性正常的患者，在硬膜外和宫颈旁给药后 30 分钟内仍可在血浆中检测到氯普鲁卡因。因此，氯普鲁卡因的体外半衰期并不表明其在硬膜外、宫颈旁和可能的腹膜内给药后所潜在的局部麻醉全身毒性（local anesthetic systemic toxicity，LAST）反应。虽然估计了硬膜外氯普鲁卡因（3.1 分钟）的体内半衰期（in vivo half-life，t 1/2），但尚未确定腹膜腔内氯普鲁卡因的 t1/2，也没有确定其耐受性。

鉴于腹膜腔注射氯普鲁卡因的耐受性不确定，本次前瞻性队列研究定义了腹膜腔注射氯普鲁卡因的 [ 药代动力学（pharmacokinetics，PK）] 概况，包括 t 1/2，并通过考虑最大血浆浓度（C 最大限度）评估耐受性以及 LAST 的出现。我们假设腹膜腔内氯普鲁卡因的 t1/2 比体外半衰期长。因此体内用药的耐受性是良好的。

据我们所知，这是第一项提供腹膜膜内给药后氯普鲁卡因 t1/2 估计值的研究。报告非血管内注射后的血管内半衰期是非常规的。然而，由于氯普鲁卡因进入腹膜腔而不是进入血管系统，而是通过该途径迅速吸收，因此腹膜膜内滴注后的半衰期是有意义的。此外，氯普鲁卡因的 t1/2 是在硬膜外注射后类似地计算的。t1/2 比本研究中获得的体外半衰期有意义地更长表明患者暴露并反映了全身毒性的潜在风险。

总之，氯普鲁卡因非常短的体外半衰期已被用于支持在腹膜腔内不受控制地施用大量氯普鲁卡因。假设母体暴露可以忽略不计，全身暴露在给药的第一分钟内最大。这项研究证实了我们的假设，即腹膜腔内给药后氯普鲁卡因的 t1/2（5.3分钟）比体外半衰期（11 秒）长得多。然而，血浆浓度仍然安全地低于与临床症状相关的最低浓度（2.6 ~ 2.9 mg/kg）和我们预定的安全暴露水平（970 μg/kg）。主动监测未显示任何 LAST 证据，因此，我们的研究表明，在胎儿取出后腹腔内注射氯普鲁卡因剂量≤ 1200 mg，在剖宫产期间耐受性良好。

该研究结果可在其他局部麻醉药品中进行研究推广，以解决剖宫产阻滞不全及术后更好地提供术后镇痛效果。