Cell Discov：浙江大学王福俤/闵军霞揭示二甲双胍加重肾病的新机制

二甲双胍已被证明对许多与年龄相关的疾病有益，并延长临床前动物模型的寿命。在衰老过程中，肾功能逐渐下降。目前，二甲双胍是否以及如何保护肾脏尚不清楚。

2023年10月17日，浙江大学王福俤及闵军霞共同通讯在Cell Discovery在线发表题为“Metformin potentiates nephrotoxicity by promoting NETosis in response to renal ferroptosis”的研究论文，该研究表明，在二甲双胍、烟酰胺、白藜芦醇、雷帕霉素和senolytics等长寿药物中发现，即使在低剂量下，二甲双胍也会加剧实验诱导的急性肾损伤（AKI）并增加小鼠的死亡率。

通过单细胞转录组学分析发现，在AKI后的二甲双胍治疗中，肾实质细胞死亡和中性粒细胞扩增发生。该研究确定了肾实质细胞中铁死亡的程序性细胞死亡和阻断铁死亡，或消耗中性粒细胞可防止二甲双胍诱导的肾毒性。从机制上讲，在诱导AKI时，肾实质细胞中的铁死亡通过与二甲双胍-铁-NGAL复合物结合的表面受体CXCR4启动中性粒细胞向损伤部位的迁移，从而导致NETosis加重的AKI。最后，证明了减少铁对肾损伤具有保护作用，这支持了铁在二甲双胍引发的AKI中起重要作用的观点。综上所述，这些发现描绘了二甲双胍加重肾病的新机制，并强调了铁、铁死亡和NETosis在产生的AKI中的机制关系。

衰老是最常见的慢性人类疾病发展的最大风险因素。已经确定了越来越多的策略来治疗基础衰老，例如年轻血液对衰老相关记忆丧失的恢复作用，运动能力受损和器官功能障碍，以及目前正在测试几种长寿药物，以改善寿命和健康寿命。先前的研究表明，二甲双胍（Met）， 烟酰胺 （NA）， 白藜芦醇 （Res）， 雷帕霉素（Rap）和senolytics （Sen）可以改善寿命和健康寿命，因此已成为长寿医学的重点。

值得注意的是，全球超过10%的成年人患有肾脏疾病。其中，急性肾损伤（AKI）是整体器官功能障碍的最常见原因，与危重患者的高发病率和死亡率有关。在持续的冠状病毒大流行期间，几项研究发现，因 COVID-19 住院的患者 AKI发病率很高。此外，AKI患者患慢性肾脏疾病（CKD）和肾衰竭以及其他类型的器官衰竭的风险很高。尽管越来越多的证据表明肾小管上皮细胞的死亡在AKI中起致病作用，AKI的确切机制仍然知之甚少。同样，缺乏治疗各种肾脏疾病的特定药物仍然是一个重要的未满足的临床需求，在老年学领域，鉴于肾脏疾病作为死亡的关键危险因素的作用，预防和治疗是一个紧迫的问题。

二甲双胍诱导肾实质细胞死亡，以剂量依赖性方式加重急性肾损伤（图源自Cell Discovery）

二甲双胍是一种双胍衍生物，目前是2型糖尿病的一线治疗药物。最近，二甲双胍已被证明对各种疾病和病症有益，包括癌症、肥胖、肝病和心血管疾病。鉴于这些有益作用，二甲双胍已被推荐用于没有糖尿病的人。在临床实践中，二甲双胍通常耐受性良好。然而，二甲双胍在AKI中的活性仍不完全清楚。

总之，该研究提供了令人信服的证据，证明二甲双胍可以诱导肾毒性，特别是在AKI的情况下。这一点很重要，因为已知AKI发作会显著增加发生CKD的风险。此外，研究结果为预防和/或治疗二甲双胍引起的肾毒性提供了几个潜在的治疗靶点，不仅包括糖尿病肾病。从临床角度来看，在接受二甲双胍治疗的患者中，应监测全身NGAL水平和铁水平，除了监测患者的肾功能外，还应在强调这些潜在的肾毒性作用。同样，如果将二甲双胍用作抗衰老药物，则需要高度考虑对肾功能的影响。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00595-3