衡道丨干货：一文读懂：皮肤嗜酸性粒细胞增多疾病的临床病理特点

皮肤嗜酸性粒细胞增多疾病包括多种不同病因的疾病，其特征是皮肤和/或粘膜嗜酸性粒细胞浸润，伴有或不伴有外周血嗜酸性粒细胞增多。这一谱系的皮肤病学表现广泛，包括结节，斑块，脓疱，水泡，溃疡和荨麻疹病变等，反映在一个非单一的分类系统。

组织病理上出现嗜酸性粒细胞浸润的皮肤疾病根据临床病因主要见于以下几类：

• 变态反应性皮肤病：如变应性接触性皮炎，特应性皮炎，湿疹，药物性皮炎，荨麻疹及荨麻疹性血管炎，变应性肉芽肿病等。

• 自身免疫性大疱性皮肤病：如大疱性类天疱疮，妊娠疱疹，各型天疱疮，其中增殖性天疱疮在表皮内的嗜酸性粒细胞微脓肿具有诊断价值。

• 某些感染性皮肤病：如疥疮结节寄生虫感染，深部真菌病等。

• 对异物的反应。

• 特发性嗜酸性粒细胞增多性皮病：如嗜酸性粒细胞增多性皮炎和嗜酸性粒细胞增多综合征，嗜酸性蜂窝织炎，嗜酸性筋膜炎等，通常皮肤嗜酸性粒细胞增多疾病特指该类疾病。

• 其他：如色素失禁症水疱大疱阶段的表皮内多数嗜酸性粒细胞聚集具有诊断价值，嗜酸性脓疱性毛囊炎，假性淋巴瘤，肥大细胞增多症如色素性荨麻疹等。

以下就由深圳市慢性病防治中心/深圳市皮肤病防治研究所蒋豆蔻老师带来皮肤嗜酸性粒细胞增多疾病的临床病理特点，本学习笔记查阅皮肤病理的书籍和文献，尝试从嗜酸性粒细胞病变主要累及的皮肤组织学水平进行表述。

一、皮肤炎症性疾病

皮肤炎症性疾病的诊断需紧密结合临床病史和皮损特征

 1、主要受累的组织水平——表皮：

增殖型天疱疮（Pemphigus vegetans）：

天疱疮是一种自身免疫性水疱性疾病，组织学特征性表现是棘层松解。天疱疮分为寻常型、增殖型、红斑型和落叶型，中年人多发。增殖型天疱疮好发头皮、乳房下、腹股沟、腋部等皱褶部位，水疱松弛、易破，可见不到水疱，表现为局部肥厚性斑块、糜烂，上附痂屑。

组织病理：

表皮显著增生，表皮内可见嗜酸性粒细胞微脓肿，棘层松解不明显，呈裂隙样或似海绵水肿。

增殖型天疱疮：表皮不规则增生，局部可见棘层松解现象，呈裂隙样

增殖型天疱疮：表皮内嗜酸性粒细胞微脓肿，似海绵水肿的棘层松解

皮肤直接免疫荧光：IgG和（或）C3棘细胞间网状沉积。

天疱疮：皮肤直接免疫荧光显示表皮内棘细胞间荧光表达

疱疹样天疱疮（Pemphigus herpetiformis）： 

天疱疮的特殊亚型，群集性红斑丘疹和斑块、水疱和大疱，伴剧烈瘙痒，有时粘膜受累。皮疹泛发，肢体伸侧更易受累。 

组织病理：

典型表现为表皮嗜酸性海绵水肿，表皮内水疱或脓疱，可见棘层松解细胞，真皮内中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润；

皮肤直接免疫荧光：IgG和（或）C3棘细胞间网状沉积。

疱疹样天疱疮：

(a-b)腹部、背部和臀部环状红斑斑块，伴水疱、糜烂和结痂。

(c)表皮内水疱伴轻度棘层松解和嗜酸性海绵水肿。

(d)表皮内水疱，疱内中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润。

色素失禁症（Incontinentia pigmenti）：

罕见的全身性疾病，X染色体连锁显性遗传，由位于Xq28区的NEMO复合体的IKK-γ基因突变引起，具有显著的女性偏向性，受影响的男性通常在子宫内死亡。

临床表现主要为出生后不久躯干和四肢的红斑和线状水泡，数月后出现沿Blaschko线分布的网状色素沉着。

组织病理：

• 红斑水疱皮损：组织学表现为表皮内嗜酸性粒细胞性海绵水肿；

• 色素沉着皮损：明显的色素失禁，真皮中大量噬黑素细胞，基底细胞液化变性。终末期病变表现为表皮萎缩，附属器可消失。

A-B 19日龄女婴出生后，在棕色或色素沉着斑块的皮损背景上散在红色丘疹和丘疱疹，沿Blaschko线呈网状分布；

C-D 表皮海绵水肿、表皮内水疱形成，疱内大量嗜酸性粒细胞浸润，真皮浅层血管周围淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润

 2、主要受累的组织水平——真皮-表皮交界处：

大疱性类天疱疮（Bullous pemphigoid）：

好发老年人，正常或红斑皮肤上出现紧张且通常完整的水疱，直径可达几厘米，呈圆顶状。疱内含透明或血色液体，瘙痒。尼氏征阴性。好发部位下腹、大腿内侧和前臂曲侧、腋窝和腹股沟，可累犯黏膜。

左图：在红斑基础上出现的早期张力性水疱；

右图：老年女性，胳膊和腿上广泛的张力性出血性水疱。

组织病理：

组织学特征一定程度上取决于活检处皮损的发展阶段。

• 早期红斑和荨麻疹样皮损：基底细胞轻度液化变性，真皮浅层水肿，血管周围淋巴细胞、组织细胞及明显的嗜酸性粒细胞浸润，可出现嗜酸性海绵水肿；

• 充分发展期水疱：单房表皮下水疱，疱顶为压扁的表皮，可见坏死的基底层角质细胞，疱内为血清、纤维蛋白及嗜酸性粒细胞，可见数目不等的中性粒细胞，真皮乳头轮廓呈齿缘样突入水疱腔内；

• 若取自无炎症皮肤：疱内乏细胞性表现。

（左图）早期红斑皮损：真皮浅层水肿，血管周围淋巴细胞、组织细胞及明显的嗜酸性粒细胞浸润；

（右图）取自无炎症皮肤：水疱仅含少量水肿液，真皮浅层有轻度慢性炎症细胞浸润，可见于极早期皮损。

充分发展期水疱：单房表皮下水疱，疱顶为压扁的表皮，疱内为血清、纤维蛋白及嗜酸性粒细胞。

皮肤直接免疫荧光：IgG和（或）C3基底膜带线状沉积。

皮肤直接免疫荧光：IgG基底膜带线状沉积。

 3、主要受累的组织水平——真皮：

嗜酸性蜂窝织炎/威尔斯综合征（Eosinophilic Cellulitis (Wells Syndrome)：

好发四肢，典型表现为突发性多发或单发、大面积、边界清楚的水肿性红斑，可呈环状，似蜂窝织炎但皮温不高，常伴有瘙痒和/或疼痛，红斑通常发展为硬化的红斑斑块，可持续数周或数年，反复发作不留疤痕。约50%的患者外周血嗜酸性粒细胞增多。偶可伴有血液系统恶性肿瘤。

大腿嗜酸性蜂窝组织炎，表现为荨麻疹样外观(左图)；

12天后的临床表现为萎缩性，在某些病例中出现肉芽肿环状斑块(右图)。

组织病理：

• 早期阶段：皮肤真皮浅层水肿，多量嗜酸性粒细胞浸润，可浸润至真皮深层，延伸至皮下组织、筋膜和肌肉；

• 亚急性期：真皮内组织细胞浸润、火焰图（嗜酸性粒细胞脱颗粒，所含的有毒蛋白质引起的胶原纤维变性）；

• 消退期：嗜酸性粒细胞逐渐减少，组织细胞和巨细胞围绕剩余的火焰图。

左图：早期病变显示致密的嗜酸性粒细胞浸润(箭头)；

右图：14天后：典型的“火焰图”(箭头)被肉芽肿性炎包围。

嗜酸性粒细胞增多综合征（Hypereosinophilic Syndromes/HES）：

一组病因未明的系统性疾病，皮肤表现是HES最常见的表现征象，诊断标准(1)至少两次外周血嗜酸性粒细胞> 1.5*10^9/L，或显著的组织嗜酸性粒细胞浸润伴相应症状，及外周血嗜酸性粒细胞增高;(2)高嗜酸性粒细胞增多导致的器官损伤和/或功能障碍，且排除其他器官功能障碍的原因。皮损多形性，瘙痒性红斑、丘疹、结节、风团、血管性水肿，口腔和生殖器糜烂。

左图：高嗜酸性粒细胞综合征患者的湿疹样红斑丘疹；

右图：高嗜酸性粒细胞综合征患者背部弥漫性剥脱性丘疹

组织病理：

真皮全层血管丛周围稀疏至中等密度嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及组织细胞浸润，偶见火焰图。真皮中上层小血管管壁增厚，内皮细胞肿胀；表皮轻度棘层肥厚、海绵水肿。

左图：真皮深部嗜酸性粒细胞浸润；

右图：肿大的淋巴结内见较多嗜酸性粒细胞。

节肢动物叮咬反应（Arthropod bite reaction）：

咬伤后的皮损反应可从轻微的红斑丘疹到伴有明显瘙痒和溃疡的大结节不等，反应严重者可见水疱、大疱。

叮咬后小腿处可见充满液体的大疱

组织病理：

表皮海绵水肿和不同程度的真皮水肿，真皮内淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞呈楔形浸润，也可有中性粒细胞。

左图：表皮内嗜酸性海绵水肿；

右图：真皮血管周围和间质内淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润。

药物超敏反应综合征（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms/DRESS综合征）：

一种少见的严重多器官药物不良反应，主要表现为皮疹、发热、淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞增多、不典型淋巴细胞增多、肝功能障碍等。皮损特征为麻疹样皮损，伴瘙痒，继而转变为水肿性、毛囊性隆起，也可表现为水疱、真皮水肿导致的张力性大疱、毛囊性与非毛囊性的脓疱、红皮病与紫癜样损害。皮损初发于面部、躯干和四肢，面部水肿可为本病特征，皮损可在停药后持续数周至数月。

组织病理：

界面皮炎，基底细胞层空泡变性，真皮浅层水肿，伴淋巴细胞及大量嗜酸性粒细胞浸润。

左图：药物患者躯干出现弥漫性、部分合并的红斑性黄斑丘疹与嗜酸性粒细胞反应全身症状(DRESS)；

右图：DRESS基底细胞层空泡变性，真皮浅层水肿，伴淋巴细胞及大量嗜酸性粒细胞浸润。

 4、主要受累的组织水平——皮下和肌筋膜：

嗜酸性筋膜炎（Eosinophilic Fasciitis）/Shulman综合征：

一种少见的结缔组织病，其特征是四肢远端皮肤和软组织对称性疼痛性肿胀伴进行性硬结和增厚，病因不明。常急性起病，也可亚急性病程，好发四肢、颈部和躯干的皮肤，凹陷性水肿逐渐演变为皮肤增厚和硬，表现为特征性 “凹槽征”（沿静脉或肌肉群分布的凹陷），形成对称性的皮肤硬结，不规则、木质状、橘皮样纹理（区别于硬斑病光滑、有光泽的皮肤）。多达2/3的患者可伴有嗜酸性粒细胞增多，可伴有肌肉痛和关节痛，不到10%的患者有潜在的血液系统疾病。 

嗜酸性筋膜炎。左图前臂红斑，部分硬化斑块；

中图四肢对称，疼痛性肿胀僵硬，肌群间明显凹陷；

右图背部皮损似硬斑病。

组织病理：

表皮、真皮浅层和浅层附属器通常不受累，浅筋膜明显增厚、纤维化和硬化，急性期可出现灶性纤维素样坏死和黏液样变性，淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润。炎症向皮下脂肪间隔延伸，且纤维变性导致脂肪被包裹。长期病程或治疗后，嗜酸性粒细胞可消失。真皮胶原纤维增厚。

筋膜周围嗜酸性粒细胞浸润

左图：筋膜层炎细胞浸润并纤维化；

右图：淋巴细胞和少量嗜酸性粒细胞浸润。

嗜酸细胞性脂膜炎（Eosinophilic panniculitis）：

不是一个独立性疾病，可见于结节性红斑、特应性皮炎、嗜酸性蜂窝织炎、白细胞碎裂性血管炎等，男女比例1:3，高发年龄20-30岁和50-60岁，皮损单发或多发，表现为结节或斑块，有时可见丘疹和脓疱，好发四肢、躯干和面部。

左图：右前臂右小腿见弥漫性紫红色斑块，部分表皮坏死；

右图：右股外侧见手掌大淡红色斑片。

组织病理：

累犯脂肪小叶和间隔的弥漫性嗜酸性粒细胞浸润，可伴有中性粒细胞、淋巴细胞浸润。有时可见脂肪坏死和火焰图。

嗜酸性脂膜炎:可见显著的小叶性炎细胞浸润。高倍镜见大量嗜酸性粒细胞。

 5、主要受累的组织水平——毛囊皮脂腺单位：

嗜酸性脓疱性毛囊炎（Eosinophilic Pustular Folliculitis）：

主要好发20-40岁男性，好发部位皮脂腺集中的头皮、面部、颈部和上躯。皮损表现分批出现、偶尔瘙痒、毛囊性无菌性丘疱疹，直径1-2mm，聚集成小斑块，离心性扩展成环状。该病也可发生于婴儿，呈自限性病程。外周血嗜酸性粒细胞可升高。

嗜酸性脓疱性毛囊炎，表现为胸部上部的丘疹脓疱

组织病理：

毛囊漏斗部嗜酸性粒细胞浸润伴海绵水肿，可形成微脓肿，真皮内血管及毛囊周嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润。

毛囊嗜酸性粒细胞浸润伴海绵水肿

 6、主要受累的组织水平——血管/血管周：

面部肉芽肿（Granuloma faciale）：

一种罕见的病因不明的局部白细胞碎裂性血管炎性皮肤病。好发中老年男性的面部，特征表现是面部单发或多发、明显隆起的、质软的棕红色斑块或结节，界限清晰，具有慢性、持久的病程。直径通常1-2cm，偶尔可出现烧灼感或瘙痒感。需鉴别结节病、红斑狼疮、节肢动物咬伤反应、B细胞淋巴瘤等。

面部肉芽肿:面部隆起性斑块。

组织病理：

表皮下方真皮处无受累区（Grenz区），无受累区下方真皮内致密的混合炎症细胞——中性粒细胞，嗜酸性粒细胞和淋巴细胞，一般不累及皮肤附属器。血管常增多并扩张，管壁嗜酸性粒细胞浸润并纤维蛋白沉积。

无受累区下致密的富含嗜酸性粒细胞的炎性浸润。

扩张的血管可见明显的内皮细胞肿胀，纤维蛋白沉积，血管壁破裂。

复发性皮肤坏死性嗜酸粒细胞血管炎（Recurrent Cutaneous Eosinophilic Vasculitis）：

一种罕见的皮肤血管坏死性血管炎，多发生于亚洲中年女性，好发四肢，尤其是小腿，头颈部及躯干也可受累。通常表现为红斑性至紫癜性丘疹斑块，四肢血管水肿，具有复发性、多发性、瘙痒性，以及外周嗜酸性粒细胞增多。

左图：四肢多处痛性深色红斑丘疹斑，中心呈紫红色，并有出血性大疱；

中图：带中央出血性大疱的红斑斑块特写；

右图：1周内丘疹斑发生坏死和溃疡性改变。

组织病理：

真皮小血管坏死性血管炎伴极少的白细胞破碎或不伴白细胞破碎，血管壁和血管腔内几乎仅有嗜酸性粒细胞浸润。常见血管壁纤维样变性和腔内血栓，可合并表皮缺血性坏死。

左图：血管腔内纤维蛋白血栓，血管壁轻微纤维蛋白样坏死，血管周围嗜酸性粒细胞浸润，无白细胞破碎。

中图：真皮深层和皮下脂肪中大量嗜酸性粒细胞浸润。

右图：皮下脂肪坏死性血管炎伴血管腔内纤维蛋白血栓。

二、肿瘤性病变或瘤样病变

嗜酸性粒细胞浸润可能是肿瘤性病变或瘤样病变的诊断线索

朗格汉斯组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis）：

是一种髓系树突状细胞的克隆性肿瘤，表达朗格汉斯细胞表型（CD1a和Langrin）。

ICD-O编码：

9751/1 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 NOS

9751/3 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 播散性

分类：

①单系统LCH（Single-system LCH，SS-LCH）：一个器官或一个系统，可以是单灶或多灶的，通常是皮肤、脑垂体或骨骼受累；

②多系统LCH（Multisystem LCH，MS-LCH）：两个或多个器官系统，通常为骨、皮肤、肝脏和脾脏，并伴有骨外受累，包括淋巴结、内脏肿块病变和囊性肺结节。若骨髓、脾脏或肝脏受累被认为高危。

皮肤病变表现：

主要累及躯干、大的褶皱部位和头皮的棕黄色小丘疹和脓疱，呈苔藓样结痂外观，常伴色素或紫癜。女性可出现外阴糜烂或溃疡性损害，男性可累犯肛周。

左图：单灶性LCH，皮肤隆起的红斑斑块；

右图：多灶性LCH，累及头皮，表面覆鳞屑，伴脱发。

左图：急性泛发性LCH，红斑性损害成特征性的脂溢性分布；

右图：胸部和腹部散在分布鳞屑性丘疹。

组织病理：

真皮内聚集较大圆形至椭圆形组织细胞，呈片、巢状分布，细胞胞质丰富、淡染，细胞核呈肾形、咖啡豆样、有核沟，背景常伴有淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞。

免疫组化：CD1a、Langerin、S-100、CD68阳性。

表皮溃疡和结痂，真皮内密集的细胞浸润。

LCH细胞核不规则，可见核沟，背景混合性炎症细胞，尤其是嗜酸性粒细胞。

上皮样血管瘤（Epithelioid hemangioma）：

属于良性血管瘤，好发于头颈部，如前额、耳周和头皮。皮损多表现为单发的皮下小结节或暗红色丘疹样病变,可有瘙痒感,平均直径1cm以下，少数病例可呈多灶性。部分病例有外伤史。临床上常被诊断为表皮囊肿和血管瘤(包括化脓性肉芽肿)等。

组织病理：

病变位于皮下或真皮内,边界清楚,偶可累及深部的软组织。略呈分叶状的成簇毛细血管型小血管，小血管多围绕中等大小的营养性血管生长。多数血管衬以胞质丰富、深嗜伊红色的上皮样内皮细胞,其边缘可呈墓碑样或钉突样凸向腔内。血管周围淋巴细胞、嗜酸性粒细胞浸润。

血管增生、扩张，血管内皮细胞嗜酸、呈上皮样，部分区域较多嗜酸性粒细胞浸润。

木村病（Kimura disease）：

是一种大量淋巴组织增生伴嗜酸性粒细胞浸润的慢性疾病，好发于中年男性。临床三大特征性表现：头颈部无痛性皮下结节、外周血嗜酸性粒细胞增多、血清IgE升高。

右耳上方一肤色结节，边界清楚。

组织病理：

皮下组织淋巴细胞增生、淋巴滤泡形成，滤泡间区高内皮小静脉显著增生，并伴有浆细胞、肥大细胞和大量嗜酸性粒细胞浸润，可形成嗜酸性粒细胞微脓肿。

淋巴组织增生伴大量嗜酸性粒细胞浸润，小血管增生。

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