盘点：近期肾病重量级研究学术成果一览
2017-02-21 MedSci MedSci原创
肾病，人体脏腑之间，内环境与外环境之间均保持着动态平衡。内外界多种致病因素如果破坏了人体的平衡，导致脏腑气血功能失调，病及于肾，则引起肾脏疾病的产生。慢性肾脏病已成为殃及我国1.2亿人群的公共健康问题。尿毒症患者目前只能终生依赖透析或接受肾移植生存，耗费巨大医疗资源。慢性肾脏病患者还具有并发脑卒中等心脑血管事件的高度风险。因此，如何有效延缓慢性肾脏病进展、预防心脑血管事件发生，一直是医学界和医
肾病，人体脏腑之间，内环境与外环境之间均保持着动态平衡。内外界多种致病因素如果破坏了人体的平衡，导致脏腑气血功能失调，病及于肾，则引起肾脏疾病的产生。慢性肾脏病已成为殃及我国1.2亿人群的公共健康问题。尿毒症患者目前只能终生依赖透析或接受肾移植生存，耗费巨大医疗资源。慢性肾脏病患者还具有并发脑卒中等心脑血管事件的高度风险。因此，如何有效延缓慢性肾脏病进展、预防心脑血管事件发生，一直是医学界和医疗卫生部门关注的重点。本文梅斯小编整理了近期慢性肾病相关研究进展，与大家分享。
【1】KIDNEY INT：血清尿酸浓度与1型糖尿病肾病没有因果联系！
近日，肾脏病领域权威杂志kidney international上发表了一篇研究文章，研究人员分析了血清尿酸浓度与糖尿病肾病之间的因果关系。
研究人员以FinnDiane研究中的3895名1型糖尿病患者为研究对象，通过在研究之初和随访结束之时检测尿白蛋白排泄率和估计的肾小球滤过率（eGFR）来评估参与者的肾功能状态。基于对血清尿酸浓度以往的全基因组关联研究，研究人员对23个具有良好的归责质量的单核苷酸多态性（SNPs）进行SNP评分。这个分数通过使用孟德尔随机化的方法来评估血清尿酸与肾脏并发症之间的因果关系。
在研究之初，血清尿酸浓度随着肾功能恶化而升高。在多变量Cox回归分析中，基础血清尿酸浓度与糖尿病肾病发生进展并不独立相关，在平均7年的随访期间。然而，在同一时期，基础血清尿酸与eGFR的下降独立相关。在横截面回归分析中，SNP的评分与血清尿酸浓度有关。然而，孟德尔随机化分析结果显示尿酸与糖尿病肾病、eGFR的类别或eGFR作为一个连续变量之间没有因果关系。
因此，该研究结果表明，血清尿酸浓度与糖尿病肾病不具有因果关系，但其是肾脏损伤的下游标志物。
一期德国《糖尿病学》期刊上报告说，他们对Ⅰ型糖尿病病人的研究发现，人体内一种抗衰老激素的水平与早期糖尿病肾病相关，未来或可用于预测糖尿病肾病发病风险以及开发新疗法。
糖尿病肾病是糖尿病病人的并发症之一，由于它会导致复杂的代谢紊乱，一旦发展到终末期肾脏疾病，往往比其他肾脏疾病的治疗更棘手，因此及时防治非常重要。
伦敦大学国王学院的研究人员测试了78名Ⅰ型糖尿病病人的血液和尿液样本，其中33人出现糖尿病肾病早期症状，即微量白蛋白尿。微量白蛋白尿是指尿中出现微量白蛋白的情况，是糖尿病肾病等导致的早期肾脏受损的表征。
分析显示，与其他糖尿病病人相比，这些有微量白蛋白尿的病人体内一种名为Klotho的激素水平更低，而其他糖尿病病人的这类激素水平基本与健康人群相近。此前已有研究发现，这种激素能够保护血管系统不受那些与异常衰老相关的变化影响，如动脉粥样硬化。
报告作者之一、伦敦大学国王学院学者朱塞佩·马尔特斯说，这项研究发现了Klotho激素与Ⅰ型糖尿病病人所患肾病之间的关系，意味着未来有望基于这一成果开发用于诊断糖尿病肾病的标记物，甚至开发新的疗法。
研究人员计划未来开展更大范围的研究，增加受试病人数量，并涵盖Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病病人，进一步验证这项成果。
糖尿病是导致终末期肾脏疾病（ESRD）的主要原因，并且是导致一般人群死亡的重要因素。近日，肾脏病领域权威杂志Am J Kidney Dis上发表了一篇研究文章，研究人员旨在评估糖尿病和慢性肾脏病人群糖化血红蛋白（HbA1c）水平与ESRD和人口死亡之间的相关性。
该研究采用队列研究设计，其参与者为一大型卫生保健系统中的 6165例糖尿病（接受口服降糖药或胰岛素治疗）和1-5期CKD患者。该研究的预测指标为糖化血红蛋白水平（通过明确的连续测量进行评估），该研究的结局为从俄亥俄州健康死亡档案部门确认的全因和疾病特异性死亡率，以及来自于美国肾脏数据系统确认的ESRD。
在中位数为2.3年的随访中，957例患者发生死亡（887例在ESRD前死亡），205例患者发展为ESRD。在Cox比例风险模型中，经包括肾功能在内的多变量调整后，相比于HbA1c在6%到6.9%范围，HbA1c＜6%与较高的死亡风险相关（风险比为1.23；95%可信区间为1.01-1.50）。同样地，HbA1c水平≥9%与全因死亡的高风险相关（风险比为1.34；95%可信区间为1.06-1.69）。在竞争风险模型中，基础HbA1c水平与ESRD不相关。针对病因特异性死亡率，糖尿病占总体死亡>12%，而在那些19%的死亡患者中HbA1c水平＞9%。
在这一个慢性肾脏病合并糖尿病患者的队列中，HbA1c＜6%和≥9%与较高的死亡风险相关。在特异性CKD人群中HbA1c水平与ESRD无关，糖尿病相关死亡随着HbA1c水平升高而增加。
近日，韩国嘉泉大学(Gachon University)的Ji Yong Jung博士研究小组在 PLoS ONE 发表的研究表明，“早期慢性肾脏病(CKD)患者(1-3期，估计肾小球滤过率≥ 30 ml/min/1.73 m2)服用他汀类药物可延缓肾功能下降，降低全因死亡率。”
该回顾性队列研究共纳入近14,500例CKD患者，服用他汀类药物者1,955例。对858例服用他汀药类药物患者和858例未服用他汀药类药物患者进行倾向得分匹配法分析。
结果发现，估计肾小球滤过率(eGFR)≥30 ml/min/1.73 m2的患者服用他汀类药物治疗的肌酐增倍风险显著低于未使用他汀药物者(HR：0.744)和匹配队列(HR：0.767)组患者。但在肾功能较差的患者中，使用他汀类药物与肌酐增倍无关性。eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2的患者使用他汀类药物的死亡率显著低于未使用他汀类药物者，但对eGFR< 30 ml/min/1.73 m2的患者死亡风险无影响。
他汀类药物是CKD患者的常用药且对患者具有有益影响，但各分期CKD患者使用他汀类药物的作用尚不明确。现有的指南推荐：成年CKD透析患者禁止服用他汀类药物;既往服用他汀类药物的患者在透析时应停止服用。虽然有研究表明，透析前CKD 4期或5期患者禁止服用他汀类药物，但仍需进一步研究证实他汀类药物治疗的时机。
研究者称，“该研究结果表明，CKD早期患者可获益于他汀类药物治疗。临床医生不应忽略任何可影响CKD患者临床结局的危险因素。早期诊断和治疗血脂异常或对CKD患者有益。”
1型糖尿病患者肾功能受损会导致患终末期肾脏疾病的风险增加。虽然发展成终末期肾脏疾病的发生率有所变化，但这种变化的决定因素和机制目前尚不清楚。近日，糖尿病领域权威杂志Diabetes Care发表了一篇相关的研究文章。
研究人员评估了1型糖尿病参与者与肾功能下降变化相关的血清代谢谱（Joslin肾脏前瞻性队列研究）。研究人员对158例蛋白尿和慢性肾脏病3期患者进行了中位随访时间为11年的随访，从而从连续测量的血清肌酐浓度确定估算的肾小球滤过率斜率，并且明确终末期肾病的发病时间。研究对象基础水平的血清样品被用于完整的代谢组学分析。
研究人员发现至少在80%的参与者中检测到了110个氨基酸、嘌呤和嘧啶的代谢产物。其中七个修饰的代谢产物的血清水平（c-糖基化色氨酸、假尿苷、O-硫化酪氨酸、N-乙酰化苏氨酸、N-乙酰丝氨酸，N6-氨基甲酰基苏氨酰腺嘌呤和N6-乙酰化赖氨酸）与肾功能下降和终末期肾病发病时间存在相关性（P＜0.001），并且独立于相关的临床变量。这些重要的代谢产物相互之间以及与肾小管损伤存在相关性。
这项在1型糖尿病、蛋白尿和肾功能受损的参与者中进行的前瞻性队列研究结果表明，患者循环中某种修饰的代谢产物的水平能够更快的经历肾功能下降，并导致终末期肾病。这些候选代谢物是否作为危险因素或仅仅是1型糖尿病患者终末期肾病进展的预后生物标志物仍需要进一步研究确定。
南方医科大学侯凡凡院士、徐欣教授近日在内科学权威期刊《美国医学会杂志·内科学》上发表的研究首次证实，适量补充叶酸可明显延缓高血压患者肾脏病变的进程，降低慢性肾脏病发展为尿毒症的风险。叶酸价格低廉、服用方便且十分安全，适于作为高危人群的防治手段。
该研究从中国20个农村社区招募了参加中国脑卒中一级预防试验的1.5万余名成人高血压患者，平均年龄60岁。患者被随机分配至降压加补充叶酸组（每天服用一片含10mg依那普利和0.8mg叶酸的“依叶片”）、单纯降压组（每天服用10mg依那普利），平均治疗时间为4.4年。结果表明，与单纯降压治疗相比，同时补充叶酸可显著降低高血压患者肾功能减退的速度，使肾脏病变发展的风险降低21%。在治疗前已有慢性肾脏病的1671名患者，补充叶酸使肾脏病变发展的风险降低了56%，并显著降低了肾功能快速减退以及肾脏病变发展和死亡的风险。
据了解，我国人群叶酸缺乏十分常见，平均血清水平明显低于西方人群，这可能与饮食习惯和遗传基因有关。鉴于叶酸对人体健康的重要性，从1998年起，美国和加拿大等开始在面粉等谷物中添加叶酸。我国尚未实行补充叶酸的公共卫生政策，可能也是我国人群叶酸缺乏常见的原因。
研究者前期开展的流行病学调查显示，叶酸缺乏是中国农村社区人群肾脏病变进展的危险因素。针对这一特点，研究团队开展了上述补充叶酸延缓肾功能减退的随机对照研究。该研究还证实，补充叶酸能有效降低高血压患者首发脑卒中的风险。
最近，肾脏病领域权威杂志Am J Kidney Dis上发表了一篇来自美国波士顿布莱根妇女医院肾内科的Finnian R. Mc Causland医生及其研究团队的文章，旨在评估CRP水平与终末期肾脏疾病（ESRD）发展之间的关系。
该研究是以用Aranesp治疗减少心血管事件试验（TREAT）为基础，研究人员对这项随机对照试验进行事后分析。该研究的参与者为来自TREAT研究中的4038例2型糖尿病伴有CKD和贫血患者，其预测指标为血清C反应蛋白的基础浓度。主要终点事件为终末期肾病的发生；次要终点事件包括血清肌酐倍增、终末期肾病/血清肌酐加倍复合指标，以及死亡或终末期肾病复合结局。研究者采用未调整和调整的Cox回归模型来评估CRP基础水平与发生感兴趣结局所需时间的关系。
这项研究中的参加者平均年龄为67岁，43%为男性，64%为白种人，大约一半（48%）的患者CRP水平>3 mg/L；668名参与者发展为ESRD，1270名参与者发生死亡或终末期肾病的复合结局。与CRP基础水平≤3 mg/L的患者相比，那些CRP水平中度/显著升高（≥6.9 mg/L；24%的患者）的患者有较高的调整后的终末期肾病的风险（风险比为1.32；95%可信区间为1.07-1.63）和死亡或终末期肾病的复合结局（风险比为1.41；95%可信区间为1.21-1.64）。在竞争风险模型中，虽然结果不显著，但可见到相似的趋势。
由此可见，伴有贫血和CKD的2型糖尿病患者CRP基础水平升高很常见，并且与将来发展为终末期肾病以及死亡或终末期肾病的复合结局相关。
最新研究表明，慢性肾脏病（CKD）患者限制钠盐摄入有益于保护肾脏和心脏。研究结果发表在《JASN》。
尿蛋白，包括白蛋白，是CKD的生物标志物。减少尿蛋白排泄可减缓肾功能下降，保护心脏和血管。但多数患者采用现有的治疗方法并不能消除蛋白尿，导致尿蛋白残留积聚。
有研究表明，限制钠盐摄入和给予维生素D受体激活剂（帕立骨化醇）可能会降低尿蛋白水平。为进一步探讨上述2种干预措施的疗效，荷兰格罗宁根大学医学中心的Martin de Borst研究小组对45名CKD患者进行了随机对照试验。
结果发现，限制钠盐摄入可显著降低尿蛋白水平和血压水平，而帕立骨化醇对尿蛋白和血压水平并无显著影响。但是，帕立骨化醇+低钠饮食联合治疗的患者尿蛋白水平最低。
de Borst博士称，“我们发现，限制钠盐摄入对患者的保护作用相对较大，而帕立骨化醇则较小，所以，联合治疗对患者的保护作用主要源自限制钠盐摄入。”
大多数人每天钠摄入量为世界卫生协会推荐入量（2 g/天）的2倍。研究者称，“该研究中受试者平均钠摄入量为4 g/天，与全球CKD患者钠摄入量发展趋势一致。限制钠盐摄入后，患者摄入量（2.5 g/天）虽然仍高于世界卫生协会推荐入量，但尿蛋白和血压水平显著降低，表明即使轻度限制钠盐摄入量也可显著改善患者健康。”
IgA肾病（IgAN）是一种常见的复杂疾病，与遗传相关。目的是，通过全基因组测序（WES）进行家系连锁分析，识别新的、罕见的、与之高度相关的风险变异。
对16个南意大利血统进行了家系连锁分析。8例信息丰富的案例和2例家庭案例，以及家庭内部对照组，进行WES。通过Sanger测序识别和验证相关区域的高优先级的风险变异。对16个家系、240例IgA肾病患者和113名健康对照者（独立队列）进行了自定义的TaqMan分析。
发现12个位点可能存在连锁信号。后序贯滤波和WES数据验证后，确定了24个极为罕见(MAF <0.0003)与IgAN相关的变异。这些都是存在于23个基因的编码或调节区域，合并成一个共同的功能网络。这些基因通过AKT、CTNNB、NFKB、MYC、UBCWnt/β-连环蛋白和PI3K/Akt信号通路的关键分子进行连接，暗示了IgAN的可能发病机制。这些功能网络中包含了糖皮质激素受体基因，NR3C1，也是糖皮质激素治疗IgAN时的目标。
研究结果表明，可能是共同功能网络中的多个罕见变异，导致了疾病的易感性，识别这些潜在药物靶点，可以为患者提供个性化治疗。
最近，肾脏病领域权威杂志Am J Kidney Dis上发表了一篇美国罗切斯特梅奥诊所肾脏和高血压科Andrea G.Kattah医生及其研究团队的文章，研究者进行了一项以人群为基础的研究来确定先兆子痫和终末期肾病的关系并评估它们共有的风险因素。
该研究采用以人群为基础的嵌套病例对照研究，研究人员通过美国肾脏数据系统从34,581名在1976年至2010年期间出生于奥姆斯特德县的女性队列中选取患有终末期肾病的妇女，该研究共纳入了44例终末期肾病妇女，而且根据研究对象出生年份（±1年）、第一次怀孕年龄（±2年）和生产次数（±1或≥4），每一例终末期肾病妇女按1:2的比例匹配正常对照者，研究人员通过审查病例来确认参与者妊娠先兆子痫情况。
研究者发现在44例终末期肾病妇女中，在第一次妊娠前就存在肾脏疾病参与者为9例，（占21%），而在88例对照者中，在第一次妊娠前只有1例（<1%）存在肾脏疾病。44例终末期肾病妇女中有8例（18%）和88例正常对照者中有4例（5%）之前患有先兆子痫（未调整比值比为4.0，95%可信区间为1.21-13.28）。在对种族、受教育程度、糖尿病和妊娠前高血压进行独立调整后，结果仍然相似。然而，对肥胖进行调整后，这种相关性明显减弱，并且不再有统计学意义（比值比为3.25，95%可信区间为0.93-11.37）。
研究结果表明，先兆子痫和终末期肾病之间存在相当大的相关性，然而，肥胖是之前未被发现的混杂因素。妊娠前患有肾脏疾病很常见，但通常未被诊断诊断。
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