Cancer Cell：胰腺癌治疗的新靶点

近日，一项新的研究发现胰腺癌细胞运用一种策略削弱免疫系统，使他肿瘤细胞自身能够逃脱免疫细胞的破坏。

这项研究由国家卫生研究院以及欧文顿研究所癌症研究所博士后奖学金计划等资助，并发表在Cancer Cell杂志上。

胰腺癌以其侵略性恶名昭彰。在过去五年中，只有4％的患者生存下来，目前可用的治疗胰腺癌的手段基本是无效的。

Dafna Bar-Sagi博士说：这是非常重要的，我们应了解如何中断这种疾病的进展，努力调控胰腺癌的发展。

使用胰腺癌小鼠模型，Bar-Sagi博士和他的同事发现，目前95％的胰腺癌有KRAS基因突变，进而引发一种叫做GM-CSF的蛋白质表达。肿瘤源性GM-CSF的驱使髓源性抑制细胞积聚在肿瘤周围地区，这些细胞抑制人体的自然免疫，加强肿瘤细胞的防御功能。这样，胰腺癌细胞就能逃脱被人体的免疫系统，持续生长和分裂。

通过阻断胰腺癌细胞GM-CSF的产生，研究人员发现能够破坏髓源性抑制细胞，恢复能杀死肿瘤细胞的免疫反应功能。该研究再次证明利用免疫系统来抗肿瘤是一种很有效的治疗策略。

Bar-Sagi补充说：目前，人类胰腺癌样本中绝大多数都表达GM-CSF蛋白，我们希望这一研究发现将最终带来新的药物治疗，能阻止GM-CSF蛋白的生成或其功能，使抗肿瘤免疫细胞攻击癌细胞阻止肿瘤的发展。

这项研究的合著者包括第一作者Yuliya Pylayeva-Gupta博士、Kyoung Eun Lee博士和纽约大学医学院的Cristina H. Hajdu医师、George Miller医学博士。

doi:10.1016/j.ccr.2012.04.024
PMC:
PMID:

Oncogenic Kras-Induced GM-CSF Production Promotes the Development of Pancreatic Neoplasia.

Yuliya Pylayeva-Gupta, Kyoung Eun Lee, Cristina H. Hajdu, George Miller, Dafna Bar-Sagi.

Stromal responses elicited by early stage neoplastic lesions can promote tumor growth. However, the molecular mechanisms that underlie the early recruitment of stromal cells to sites of neoplasia remain poorly understood. Here, we demonstrate an oncogenic Kras^G12D-dependent upregulation of GM-CSF in mouse pancreatic ductal epithelial cells (PDECs). An enhanced GM-CSF production is also observed in human PanIN lesions. Kras^G12D-dependent production of GM-CSF in vivo is required for the recruitment of Gr1⁺CD11b⁺ myeloid cells. The suppression of GM-CSF production inhibits the in vivo growth of Kras^G12D-PDECs, and, consistent with the role of GM-CSF in Gr1⁺CD11b⁺ mobilization, this effect is mediated by CD8⁺ T cells. These results identify a pathway that links oncogenic activation to the evasion of antitumor immunity.