王建安院士团队：2023年度心肌病重大临床研究进展

作为心血管疾病探索研究的重要组成部分，心肌病相关研究在过去的一年中取得了长足的进步。欧洲心脏病学会（ESC）颁布的新版《心肌病管理指南》（以下简称《指南》）在2023年心肌病研究进展成果中无疑占据着重要地位。

除肥厚型心肌病（HCM）章节是基于2014年ESC《肥厚型心肌病诊断和管理指南》更新外，该指南是具历史意义的首部针对心肌病的管理指南，首次将心肌病作为一个综合整体，对所有亚型进行了归纳与汇总、系统性诊断和多学科综合管理。下面与各位浅谈过去一年中心肌病领域取得的与临床相关的重要成果与发现，以期在临床实践与决策中提供新的循证依据。

01 延迟钆增强（LGE）

心肌病随访和风险分层的重要指标

《指南》强调了应用心脏磁共振（CMR）评估心肌瘢痕的关键作用。超声心动图、CMR仍然是心肌病诊断和预后评估的两大影像学支柱。该指南推荐初次评估的患者均应行超声心动图和增强CMR（Ⅰ，B），以便更好地对心肌病患者进行风险评估和管理。

心肌纤维化和瘢痕形成是心肌病的重要特点之一，其在影像学上可表现为延迟钆增强（LGE）。既往研究表明，LGE范围≥左心室总量的15%可作为肥厚型心肌病（HCM）患者预后的独立危险因素，但对于LGE范围＜15%和LGE范围随着随访时间延长而增加是否影响患者临床预后尚未达成一致共识。

因此，乔瓦尼·多纳托·阿夸罗（Giovanni Donato Aquaro）团队在105例肥厚型心肌病患者中开展了一项前瞻性队列研究，分别在基线时间（CMR-Ⅰ研究）和随访两年后（CMR-Ⅱ研究）进行心脏磁共振检查。主要观察终点是心源性猝死、心脏骤停复苏、植入型心律转复除颤器（ICD）适时干预和持续室性心动过速（VT）的复合终点，将LGE随时间增加率（LGE-rate）定义为两次CMR检查LGE增加程度与时间（月）的比值。结果显示，在MaxStat分析中，LGE-rate的最佳预后截断值为0.07 g/月。K-M生存曲线显示，LGE-rate＞0.07患者较LGE-rate＜0.07患者的临床预后更差（P＜0.0001）；与两次CMR检查中LGE均≥15%的患者相比，LGE-rate＞0.07患者的风险分层显著增加[净重分类改善指标（NRI）：0.49，P=0.003]，提示CMR可作为疾病随访和预后评估的重要手段。

而阜外医院赵世华教授团队在现有指南的基础上进一步探索了LGE在风险分层中的应用，发现LGE＜5%的患者比LGE5%~15%的患者有更为显著的不良预后，LGE 5%作为临界值可为当前的ICD植入适应证推荐依据提供风险分层价值。

02 遗传咨询与级联筛查

何者获益最大？

《指南》强调了关于心肌病患者亲属的临床和遗传级联筛查的重要地位。《指南》推荐，对于所有拟行心肌病基因检测的个体，建议在检测前和检测后均进行遗传咨询（Ⅰ，B），对于符合心肌病诊断标准的患者，建议进行基因检测，以便对患者进行诊断、预后、治疗分层或生殖管理，也有助于决定是否对其亲属进行级联遗传评估（Ⅰ，B），对于致病基因或可能致病基因阳性的心肌病患者，建议对其一级亲属进行级联基因检测，并提供检测前和检测后的遗传咨询（Ⅰ，B）。

而对于致病基因或可能致病基因均阴性的心肌病患者是否需行家系筛查，索伦·K.尼尔森（SørenK.Nielsen）等研究者在453例HCM患者中开展了一项多中心、前瞻性队列研究，通过基因检测将受试者分为携带致病基因或可能致病基因（P/LP）组（270例）和不携带P/LP组（183例），经过33年的随访研究显示，不携带P/LP组HCM患者的亲属患HCM概率仅为5%，远低于携带P/LP组HCM患者的亲属患病率。鉴于患病亲属的人数较少，且很难与携带已知P/LP基因突变的亲属进行直接比较，因而该研究结果显示，不携带P/LP组HCM患者的亲属在诊断时年龄较大（中位年龄57岁）、症状较少，在随访期间发生HCM的可能性较低。相比于携带P/LP的HCM患者，对于不携带P/LP的HCM患者的亲属进行家系筛查所带来的临床获益不大。

03 心肌肌球蛋白抑制剂（CMI）

开启HCM药物治疗新纪元

Mavacamten已在国外获批上市

HCM作为最常见的心肌病类型，其特异性药物开发一直都是临床研究的重点，在过去一年中最引人瞩目的成果毫无疑问是新型药物mavacamten的出现。

《指南》仍推荐β受体阻滞剂作为HCM一线治疗药物；对于不能耐受β受体阻滞剂，维拉帕米和地尔硫䓬可作为备选方案。与以往不同的是，《指南》在二线药物治疗上有了新推荐，即心肌肌球蛋白抑制剂mavacamten。心肌肌球蛋白抑制剂通过可逆性抑制肌球蛋白的ATP酶活性，从而抑制心肌肌球蛋白与肌动蛋白的结合，减少肌动蛋白-肌球蛋白横桥的数量，继而缓解心肌的过度收缩，减轻左室流出道（LVOT）梗阻。以EXPLORER-HCM研究和VALOR-HCM研究为起点，CMI的临床研究迎来“井喷式”发展。

一项全球多中心、Ⅲ期临床研究（EXPLORER-HCM研究）表明，mavacamten能够显著降低梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者静息和激发状态下左心室流出道（LVOT）的压力梯度，改善oHCM患者的运动能力、纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级、生活质量、心脏生物标志物等。米林德·Y.德赛（Milind Y. Desai）等团队进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究（VALOR-HCM研究），其研究结果证实，32周使用最大耐受剂量的mavacamten治疗减少oHCM患者对室间隔减容治疗（SRT）的需求，不仅显著降低了oHCM患者LVOT压力梯度，而且明显提高患者生活质量。

基于此，美国食品与药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局分别于2022年4月和在2023年6月批准了mavacamten上市应用。《指南》推荐常规药物治疗无效的患者可在β受体阻滞剂（不能耐受者可用维拉帕米或地尔硫䓬）治疗基础上，加用mavacamten治疗（Ⅱ，A），对于不能耐受或存在β受体阻滞剂、维拉帕米/地尔硫䓬或丙吡胺使用禁忌证患者，可考虑mavacamten单药治疗（Ⅱ，A）。

除欧洲外，mavacamten正在全球范围内有条不紊地进行临床研究。以张抒扬教授为首的中国研究者正在进行一项关于mavacamten有效性和安全性的多中心、随机双盲、安慰剂对照临床研究（EXPLORER-CN研究）。初步结果表明，mavacamten对于中国人群同样具有良好的临床疗效，能显著降低LVOT压力梯度，且无新发安全性问题。笔者所在的医疗中心也完成部分临床病例入组，我们欣喜地发现oHCM患者经药物治疗后，Valsalva动作下LVOT从基线100 mmHg一直降至3 mmHg，显著减轻LVOT梗阻，提高患者生活质量。

Aficamten临床研究持续开展

此外，作为新一代CMI，aficamten的临床研发也紧随其后，其通过全面优化化学结构分子基团来改善药物理学特性，具有更短的半衰期，更宽的治疗窗，且无潜在细胞色素P450（CYP₄₅₀）酶诱导或抑制作用，在安全性和易用性方面更显优势。2023年12月27日，aficamten针对症状性oHCM的全球多中心Ⅲ期临床试验（SEQUOIA-HCM研究）传来喜讯。与安慰剂相比，aficamten治疗能显著提高患者运动能力，心肺运动试验的峰值摄氧量（pVO₂）增加，其他10个预先设定的次要研究终点也观察到了具统计学差异的临床改善，且aficamten的耐受性良好，总体不良事件发生率与安慰剂组相当。

04 室间隔减容术（SRT）新进展

HCM患者治疗的托底手段

对于药物治疗达最大耐受剂量后静息或最大诱发LVOT压力梯度仍≥50 mmHg、NYHA心功能仍为Ⅲ~Ⅳ级的oHCM患者，《指南》推荐行室间隔减容术（SRT）治疗以改善症状（Ⅰ，B）。对于有SRT指征的儿童及成人患者，《指南》建议行室间隔切除术（SM），而非酒精室间隔消融术（Ⅰ，C）。一项由阿姆加德·门提亚斯（Amgad Mentias）团队开展的对于年龄＞65岁的HCM患者SRT术后疗效评估的研究表明，相比于酒精室间隔消融术（ASA），接受SM术的患者在术后2年的死亡率更低[风险比（HR）：0.72，95%置信区间（CI）：0.60~0.87，P＜0.001]，需要再次行SRT治疗的风险更低（HR：0.10，95%CI：0.07~0.15，P＜0.001）。因该研究对象为＞65岁的老年HCM患者，对于儿童患者及成人患者，ASA和SM的优劣性仍有待于综合评估。

外科室间隔切除术虽然仍是治疗oHCM的“金标准”，但由于手术操作具有一定的难度，以及手术创伤本身的并发症可能会严重影响患者的生活质量。因此，更安全、更有效的手术方式已然成为临床医生及oHCM患者的迫切需求。华中科技大学同济医院心外科的魏翔教授团队在《美国心脏病学会杂志》（J Am Coll Cardiol）发表了一项针对新的SRT手术方法——经心尖心脏不停跳室间隔切除术（TA-BSM）的疗效评估研究。此种新方法在心脏搏动的情况下经心超引导行肥厚室间隔切除，具有创伤小、疗效佳、适用范围广的特点，但该研究样本量较小，随访时间较短，安全性和长期疗效仍有待进一步评估。

05 心肌病研究

百花齐放

除HCM外，关于其他心肌病的研究也有较大的进展。

扩张型心肌病（DCM）预后评估

在扩张型心肌病（DCM）预后评估方面，李爽等的研究显示对于左室射血分数（LVEF）≥35%的DCM患者，LGE≥左心室总面积的7.1%（HR：4.4，95%CI：2.4~8.3，P＜0.001）与心源性猝死（SCD）有关，是心血管不良事件的独立危险因素。李阳桀等的研究表明，心脏增强磁共振中的LGE、T1WI、细胞外容积分数等参数是非缺血性DCM患者SCD相关事件的独立预测因子，也可用于DCM患者的危险分层。上述两个研究再次强调了心脏磁共振在不同心肌病预后评估中的重要地位，但由于两者均为单中心研究，样本量较少，仍有待进一步评估。

基因与DCM严重程度

在基因与DCM严重程度关系的研究中，马克·霍夫迈耶（MarkHofmeyer）等研究者发现，相比于未接受左室辅助装置（LVAD）、心脏移植（HT）或植入ICD的患者，接受LVAD或HT的患者更有可能携带P/LP基因[比值比（OR）：1.9，95%CI：1.2~2.8]。该结果表明，含有P/LP基因的DCM患者的疾病严重程度相较于未携带P/LP基因的DCM患者更甚。这一发现对于DCM患者的预后评估也有重要的警示意义。

转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变心肌病（ATTR-CM）治疗

在转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变心肌病（ATTR-CM）治疗方面，2018年，马修·S·莫勒尔（Mathew S. Maurer）、佩里·M.埃利奥特（Perry M. Elliott）等研究者进行了一项多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（ATTR-ACT研究）。结果显示，氯苯唑酸对NYHA心功能Ⅰ~Ⅱ级的ATTR-CM患者的功能和症状均有显著的改善，而对于合并严重心力衰竭症状（NYHA心功能分级Ⅲ~Ⅳ级）患者，氯苯唑酸的价值仍存在争议。

为进一步评估氯苯唑酸在合并严重心力衰竭的ATTR-CM患者中的治疗作用，Elliott等人在ATTR-ACT临床试验基础上进行了延长研究，即ATTR-ACT-LTE研究。

结果显示，与ATTR-ACT研究中的安慰剂组和LTE研究（中位随访时间56个月）中接受氯苯唑酸治疗的受试者相比，在ATTR-ACT-LTE研究（中位随访时间60个月）中接受持续氯苯唑酸治疗的NYHA心功能Ⅲ级患者的全因死亡率更低（HR：0.64，95%CI：0.41~0.99）。经校正生存偏差后，使用氯苯唑酸治疗的NYHA分级Ⅲ级患者的心血管相关住院次数减少24%，提示氯苯唑酸对于合并严重心力衰竭的ATTR-CM患者也有较好的治疗价值。然而，住院数据和生活质量指标的缺乏限制了其向临床实践的转化。ATTR-ACT-LTE研究最终结果和晚期ATTR-CM患者使用氯苯唑酸治疗的真实世界结果可能会推动指南的变迁。

总结

2023年见证了心肌病的多项突破，临床研究的长足发展，离不开长期深耕的临床科学者和研究人员的持之以恒和辛勤付出。此刻，在2024年伊始，愿从“心”开始，聚沙成塔，勇攀新高。