Nat Med：最新临床试验表明粪菌移植可提高晚期黑色素瘤抗PD-1联合治疗疗效且具安全性

近日，一项粪菌移植联合免疫治疗临床试验的部分成果发表在Nature Medicine上，文章题为“Fecal microbiota transplantation plus anti-PD-1 immunotherapy in advanced melanoma: a phase I trial”。这是一项由加拿大Lawson健康研究所、蒙特利尔大学中心医院（CHUM）和犹太总医院（JGH）团队合作的多中心研究，发现来自健康捐赠者的粪菌移植（FMT）与抗PD-1免疫治疗联合治疗晚期黑色素瘤患者是安全的，没有患者单独经历FMT的3级不良事件。该成果或可改善癌症患者的免疫治疗。

免疫治疗是通过刺激人的免疫系统攻击和消灭癌症，虽然能显著改善黑素瘤患者的生存效果，但仅对40%至50%的患者有效。初步研究表明，人类的肠道菌群可能在病人对免疫治疗是否有反应方面发挥作用。

粪菌移植是将来自健康捐赠者的粪便样本，在实验室进行筛选和制备处理，然后将粪便微生物移植到患者身上，使健康菌群在患者的肠道里大量繁殖。在某些情况下，粪菌移植可以迅速发挥作用挽救严重腹泻患者的生命。近年来，粪菌移植已经越来越多地被用于研究癌症治疗。

2019年AACR年会上发布的两项早期结果表明，一些最初未从免疫治疗药物中获益的患者，在接受对该药物具有反应患者的粪菌移植后，其肿瘤停止生长甚至缩小。这是首个临床证据，表明粪菌移植可能对抗肿瘤免疫有影响，甚至可能存在反应。

图1.Saman Maleki博士和John Lenehan博士在讨论对晚期黑色素瘤患者粪菌移植的研究结果。来源：Lawson健康研究所

文章作者、伦敦健康科学中心肿瘤学家John Lenehan博士表示：“在这项研究中，我们的目标是通过粪菌移植改善黑色素瘤患者的微生物组成，进而改善黑色素瘤患者对免疫治疗的反应。”

文章通讯作者、Lawson 健康研究所Saman Maleki Vareki表示：“微生物群、免疫系统和癌症治疗之间的联系是一个不断发展的科学领域。这项研究旨在利用肠道菌群来改善黑素瘤患者的疗效。”

该研究第一阶段试验纳入20名晚期黑色素瘤患者，纳入标准为确诊为不可切除或转移性皮肤黑色素瘤（BRAF野生型或突变型）且先前未接受抗PD-1治疗的患者，患者不允许持续使用抗生素或益生菌和存在FMT管理的绝对禁忌症。在开始一线免疫治疗（派姆单抗或纳武单抗）前一周，患者单次口服大约40个粪菌移植胶囊。3名年龄中位数为35岁的健康男性捐献者分别为4名、7名和9名患者提供了粪便。

图1.FMT联合一线抗PD-1治疗的临床疗效

该研究的主要终点显示了治疗的安全性。8名患者（40%）经历了主要涉及胃肠道的1-2级FMT相关毒性，包括腹泻、胀气和腹部不适，但在第一次抗PD-1治疗前没有3级或更高级别的不良事件。未观察到FMT传播任何感染性疾病，包括SARS-CoV-2。

研究显示，共有17例（85%）患者经历了免疫相关不良事件（irAEs），其中大多数（70%）发生在开始抗PD-1治疗后的前3个月内（表2）。3级irAEs发生在5例（25%）患者中，包括关节炎（n=2）、疲劳（n= 1）、肺炎（n= 1）和肾炎（n= 1），这5例患者停止了治疗。没有4级或5级irAEs。没有患者经历过以前未报道的FMT相关或irAEs。该结果表明，FMT加入抗pd -1不会增加irAEs的发生率。

该研究的次要和探索性临床终点分别为客观应答率（ORR）和生存率。根据RECIST v.1.1标准，客观缓解率为65%（13例），其中完全缓解率（CR）为20%（4例），部分缓解率（PR）45%（9例）。NR患者为没有达到CR或PR的患者，其中2例疾病稳定（SD）持续6个月以上，1例SD少于6个月，4例（20%）疾病进展（PD）为最佳反应。

图2.FMT后患者肠道微生物组分析和植入情况

纵向微生物组分析显示，所有患者都移植了来自各自供体的菌株。在应答者中，供者和患者微生物组之间获得的相似性仅随着时间的推移而增加，这种获得的相似性仅在有反应患者中持续存在。应答者在FMT治疗后经历了免疫原性的丰富和有害细菌的减少。最后，研究团队利用Avatar小鼠模型证实了健康供体粪便在提高抗PD-1疗效中的作用。

图3.FMT后患者血浆代谢物分析和免疫变化

该临床试验报告了在一线环境中，使用健康供体的FMT口服胶囊与单药抗PD-1联合治疗晚期黑色素瘤患者的安全性。这也是第一阶段试验（称为“安全试验”）的主要目的。研究发现，65%保留捐赠者肠道菌群的患者对联合治疗有临床反应。5位患者经历了与免疫疗法相关的不良事件，并停止了治疗。值得注意的是，在开始治疗前对患者的肠道菌群进行表征可能有助于合理确定哪些患者应该在治疗前接受FMT。

CHUM微生物组中心主任Bertrand Routy博士表示：“我们在使用免疫疗法治疗黑色素瘤方面已经达到了一个平稳期，但是肠道菌群有可能促进一种范式的转变。这项研究表明，通过粪菌移植，我们可以安全地提高患者对免疫治疗的反应。”

加拿大麦吉尔大学医学和肿瘤系教授Wilson H. Miller Jr.表示：“近年来，一系列快速增长的研究提供了一些令人兴奋的成果，表明靶向微生物组可能为癌症患者使用免疫治疗提供一个重大进展。”

这项研究的独特之处在于，它将（健康捐赠者的）粪便以胶囊形式移植到癌症患者身上。这项技术是由Lawson健康研究所Michael Silverman博士首创的。他表示：“我们团队已经做了20年粪菌移植研究，最初发现其可成功治疗艰难梭菌感染。这使我们能够完善我们的方法，仅用单次剂量即可在患者肠道中实现极高的供体肠道菌群存活率。我们的研究数据表明，在黑色素瘤患者中看到的成功至少有一部分与胶囊的功效有关。”

目前，该研究团队已经开始了更大的第二阶段试验。同时，Lawson健康研究所团队还在研究粪菌移植在治疗其他癌症方面的潜力，包括肾细胞癌、胰腺癌和肺癌，以及HIV病毒和类风湿关节炎。

参考资料：

1.Routy, B., Lenehan, J.G., Miller, W.H. et al. Fecal microbiota transplantation plus anti-PD-1 immunotherapy in advanced melanoma: a phase I trial. Nat Med （2023）.https://doi.org/10.1038/s41591-023-02453-x

2.https://medicalxpress.com/news/2023-07-fecal-transplants-melanoma-treatment.html.