论文解读｜汪健/潘健教授团队揭示超级增强子相关基因TTC8在神经母细胞瘤中的作用机制

神经母细胞瘤（NB）是一种儿童常见的恶性实体肿瘤，起源于神经嵴细胞，具有高度侵袭性和复发倾向，严重威胁儿童生命健康，寻找有效的治疗靶点是当前研究的迫切需求。近年来，超级增强子在肿瘤发生和发展中的重要作用引起了广泛关注。超级增强子是哺乳动物基因组中多个增强子紧邻且富集在癌基因附近的区域，能够调控靶基因的表达，影响细胞身份和功能。然而，在NB中与超级增强子相关的基因及其作用机制尚不清楚。

苏州大学儿童医院的汪健/潘健教授团队在本刊发表了题为“Super-enhancer-associated TTC8 alters the nucleocytoplasmic distribution of PHOX2B and activates MAPK signaling in neuroblastoma”的研究快讯，研究发现超级增强子相关基因——TTC8在神经母细胞瘤中的表达上调，并通过调控转录因子PHOX2B的核质分布激活MAPK信号通路，进而促进肿瘤的发生和发展，为NB治疗提供了新的研究方向。本研究旨在探讨超级增强子在NB中的作用及其分子机制，并发现其中的关键基因，为NB治疗提供新的靶点，有助于提高对NB发生发展的认识，为临床应用提供新的治疗策略。

1. 研究方法：

本研究采用了多种方法来探究TTC8在NB中的表达和功能。首先，通过ChIP-seq分析，确定了与超级增强子相关的基因。接着，通过生物信息学分析和公开数据集的整合，验证了TTC8在NB中的高表达，并与NB的不良预后相关。此外，通过细胞实验和动物模型验证了TTC8对NB细胞系生长和侵袭的促进作用。

2. 研究结果：   

研究结果显示，TTC8是NB中新发现的超级增强因子相关基因，在NB中高表达，并且与患者的不良预后相关。PHOX2B蛋白是与TTC8相互作用的蛋白，TTC8通过调节PHOX2B的核分布来促进其转录调节活性。PHOX2B作为TTC8的一个重要功能靶点，与TTC8构成的TTC8-PHOX2B信号轴参与调控NB生长和侵袭性，减少肿瘤发生和转移。此外，研究发现TTC8可以通过与PHOX2B的相互作用激活与肿瘤发生相关的MAPK信号通路，从而促进NB的发生和发展。 

图1. 超级增强子相关的TTC8改变神经母细胞瘤PHOX2B的核质分布并激活MAPK信号转导。

3. 研究结论：

TTC8是NB中的一个重要超增强子相关基因，其高表达与NB的发生和预后不良相关，能够促进NB细胞的生长和侵袭性。TTC8通过与PHOX2B相互作用促进PHOX2B在细胞核中的分布并激活NB中的MAPK信号通路，从而发挥致癌基因的作用。TTC8-PHOX2B-MAPK轴可能是NB治疗的潜在靶点，为NB患者的治疗提供了新的方向。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222002112

引用这篇文章：

Zhuo R, Zhang Z, Guo X, et al. Super-enhancer-associated TTC8 alters the nucleocytoplasmic distribution of PHOX2B and activates MAPK signaling in neuroblastoma. Genes Dis. 2023;10(4):1210-1213.