Nature: 教科书级发现！抑制性神经元通过GABAB受体调控星形胶质细胞形态发生

哺乳动物的脑神经环路建立在星形胶质细胞网络中，但星形胶质细胞与神经元的比例在大脑皮层和小脑等区域有所不同，大脑皮层的星形胶质细胞数量超过神经元，而小脑的神经元数量远超过星形胶质细胞。

星形胶质细胞具有复杂的形态，使其外周突起靠近神经元突触，并直接参与大脑环路的调节。也有研究表明神经元活性可影响星形胶质细胞结构复杂性：黑暗环境下饲养小鼠大脑星形胶质细胞分支减少，缺失谷氨酸能信号可阻碍星形胶质细胞的形态发育。

2023年4月26日贝勒医学院Benjamin Deneen研究团队在Nature杂志上发表文章揭示了抑制性神经元通过星形胶质细胞GABAB受体调控其形态发生过程。

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抑制性神经元活性调控

星形胶质细胞形态发生

Aldh1l1-GFP 工具小鼠在出生后第1天脑室内注射化学遗传学病毒连续两周慢性激活抑制性神经元，通过三维重构星形胶质细胞形态结构发现，出生后第3周视觉皮层星形胶质细胞分支复杂性增加，分支长度增加，但在成年后并不会出现这种结构障碍。在抑制中间能抑制性神经元活性后，出生后第3周视觉皮层星形胶质细胞分支复杂性降低。

GABA (γ-氨基丁酸)是抑制性神经元释放的主要神经递质，免疫荧光实验发现星形胶质细胞表达编码GABAB受体的基因Gabbr1。在激活抑制性神经元后星形胶质细胞Gabbr1表达增加。在特异性敲除星形胶质细胞Gabbr1后（Gabbr1-cKO），视觉皮层星形胶质细胞数量没有发生变化，但在正常发育过程中星形胶质细胞分支复杂性降低。

此外，Gabbr1-cKO敲除小鼠发育期（第7天-第21天）在经历慢性激活抑制性神经元也并不增加星形胶质细胞分支复杂性，这些结果表明抑制性神经元通过星形细胞Gabbr1驱动星形胶质细胞形态发生。

图1：抑制性神经元活性调控星形胶质细胞形态发生

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Ednrb通过Gabbr1调控

星形胶质细胞形态发生

单细胞测序发现4周龄Gabbr1-cKO小鼠星形胶质细胞胞外基质和膜相关基因变化最为显着，其中内皮素受体B（Ednrb）引起研究人员的关注。Ednrb是一种G蛋白偶联受体，通过星形胶质细胞中的Ca2+活性和肌动蛋白组织调节细胞骨架动力学。分子实验表明Gabbr1-cKO小鼠星形胶质细胞Ednrb表达降低，在特异性敲除星形胶质细胞Ednrb后也能显着降低发育过程中星形胶质细胞分支复杂性。

图2.Ednrb通过Gabbr1调控星形胶质细胞形态发生

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转录因子调控区域性表达

Gabbr1的分子机制

研究人员进一步通过单细胞测序揭示了发育期（D1-D14)皮层、海马、嗅球等区域星形胶质细胞基因表达谱存在差异性，并发现不同脑区调控的Gabbr1转录因子：皮层区域Nfia 和Sox2，海马区域Sox9 和 Nr2f1，嗅球Sox9 和Tead1。

特异性敲除星形胶质细胞Nfia(Nfia-cKO小鼠)后，皮层Gabbr1表达显着下降，星形胶质细胞复杂性降低，但嗅球区域不发生变化，特异性敲除星形胶质细胞Sox9(Sox9-cKO小鼠)后，嗅球Gabbr1表达显着下降，星形胶质细胞复杂性降低，但皮层区域不发生变化。ChIP–PCR实验证实了Nfia和Sox9与Gabbr1启动子发生结合。

转录因子Lhx2在皮质星形胶质细胞中表达，并与NFIA发生共定位；转录因子Npas3在嗅球星形胶质细胞中表达，并与SOX9发生共定位。在敲除Lhx2后小鼠皮质星形胶质细胞复杂性降低，Gabbr1表达降低。

图3：转录因子调控区域性表达Gabbr1的分子机制

总结

本文揭示了在发育过程中抑制性神经元活性调控星形胶质细胞形态发生的分子机制：转录因子SOX9和NFIA调控Gabbr1区域性表达驱动星形胶质细胞形态发生。

原始出处：

Cheng， YT.， Luna-Figueroa， E.， Woo， J. et al. Inhibitory input directs astrocyte morphogenesis through glial GABABR. Nature (2023). https：//doi.org/10.1038/s41586-023-06010-x.