Acta Neuropathologica: ADNC-RS是一种临床遗传风险评分，在尸检证实的帕金森病和路易体痴呆症中预测阿尔茨海默病病理学
2020-08-24 MedSci原创 MedSci原创
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）和帕金森病（Parkinson's disease, PD）是两种最常见的神经退行性疾病，共同影响全球超过600万人。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）和帕金森病（Parkinson's disease, PD）是两种最常见的神经退行性疾病，共同影响全球超过600万人。AD的神经病理学定义是淀粉样β（Aβ）斑块和tau神经纤维缠结（NFT），而PD是由α-突触核蛋白（aSyn）组成的Lewy小体的存在。接受AD临床诊断的患者的平均年龄约为80岁，而接受PD临床诊断的患者的平均年龄为~60岁。
越来越多的证据表明, AD和PD在一部分患者的病理生理学上存在重叠。事实上，50-80%的尸检病例的主要临床病理诊断为路易体病（Lewy body disease, LBD），最常见的表现为PD，同时伴有淀粉样β和tau病理学，这也是AD的主要病理学特征。
本文作者主要评估了在全基因组范围内与AD相关的常见遗传变异，将其作为伴随AD病理的预测因子，这些患者的主要临床病理诊断为PD或伴有路易体痴呆（DLB），这些疾病都以神经元路易体为特征。在作者研究的第一阶段，对来自同一中心的127例连续尸检证实的PD或DLB病例进行了AD神经病理学改变（ADNC）评估，并对这些病例进行了基因分型，发现20个单核苷酸多态性（SNP）与AD的风险相关。在这127个训练组个体中，我们发展了一个logistic回归模型来预测ADNC的存在，使用反向逐步回归进行模型选择和十倍交叉验证来评估绩效。最佳拟合模型根据发病年龄和三个SNP（APOE、BIN1和SORL1位点）的基因型为ADNC（ADNC-RS）生成了一个风险评分，在我们的训练组中，受试者操作曲线（AUC）下的面积为0.751。在作者研究的复制阶段，他们在一个独立的测试组中评估了模型的表现，该测试组由81个基因分型的个体组成。在测试组中，AUC为0.781，与最低的两个五分之一组中的每个人相比，ADNC-RS处于前五分位的个体在尸检时患AD病理的可能性增加了四倍。最后，在研究的验证阶段，作者将ADNC-RS模型应用于来自20个阿尔茨海默病研究中心（ADRC）的70个LBD个体，他们的尸检和基因数据可在国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）数据库中获得。在这个验证组中，AUC为0.754。
方法：对1985年2月至2019年7月在宾夕法尼亚大学神经退行性疾病研究脑库中心登记的所有尸检病例的临床和神经病理学数据进行了评估。对每个病例进行临床病理诊断，主要由神经病理学确定，其次考虑临床病史。本研究中包括的所有病例的临床病理学诊断均为DLB或PD伴或不伴痴呆。作者排除了MSA，以专注于原发性神经元突触核细胞病。在1922例病例中，208例符合上述标准，其中127例在我们的研究开始时就有完整的基因型数据，而另外81例患者在研究过程中进行了基因分型。
综上所述，作者对208例PD/DLB病例进行了研究，并从多站点NACC数据库中证实了另外70例LBD病例，证明发病年龄和3个SNPs的基因型足以确定一组LBD个体，这些个体具有发展为伴发AD病理学的高风险。这对识别以淀粉样β或tau为治疗策略的LBD患者具有意义。
Dai, D.L., Tropea, T.F., Robinson, J.L. et al. ADNC-RS, a clinical-genetic risk score, predicts Alzheimer’s pathology in autopsy-confirmed Parkinson’s disease and Dementia with Lewy bodies. Acta Neuropathol (2020).
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