盘点：近期前列腺疾病研究进展（八）

前列腺是男性生殖器附属腺中最大的实质性器官。由前列腺组织和肌组织构成。前列腺炎是指由多种复杂原因引起的，以尿道刺激症状和慢性盆腔疼痛为主要临床表现的前列腺疾病。前列腺炎是泌尿外科的常见病，在泌尿外科50岁以下男性患者中占首位。前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺疾病的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】BJU Int：前列腺活检阴性男性的风险分层

在全球范围的男性中，前列腺癌（PC）是第二大最常见的癌症。每年有近130万新病例，是第五大最致命的癌症，每年有35.9万人死亡。新诊断的早期PC通常是无侵袭性的（惰性的），即使不治疗也不会影响病人的健康。

血清前列腺特异性抗原（PSA)是PC检测的常规生物标志物。然而，PSA的特异性并不理想，基于人群的PSA筛查可能导致质量调整寿命年的损失，原因就是上述导致的过度诊断和过度治疗惰性PC。与PSA相比，PSA密度（PSAD）是一个潜在的良好的PC预测指标，PSAD可以帮助决定何时进行活检。

近期，研究人员调查了前列腺癌（PC）终身风险评分是否可用于优化前列腺活检阴性的但怀疑有PC的患者的分类。

研究是一项前瞻性的临床研究，纳入了经直肠超声引导（TRUS）前列腺活检结果为癌症阴性，但前列腺特异性抗原（PSA）升高、前列腺数字直肠检查可疑和/或PC阳性家族史（FH）的患者，并对他们进行风险评分。根据多基因风险评分（33个单核苷酸多态性）、年龄和PC的FH，风险评分估计了个人的终身PC风险。

研究共包括了429名患者。在风险评分后，376/429（88%）名患者分配到正常风险组（<30%的PC终身风险），53/429（12%）分配到高风险组（≥30%的PC终身风险）。高风险组的随访与正常风险组相比明显不同，即高风险组有更多的活检和mpMRI。共有89/429（21%）名患者检测到PC，其中67/376（18%）名患者为正常风险组，22/53（42%）为高风险组。随访4年后，正常风险组和高风险组的PC累积发病率没有统计学上的显著差异。目前，在这项正在进行的研究中，有67/429（16%）名患者仍在接受随访。

从4年的时间来看，他们的PC终生风险评分对于TRUS活检阴性和怀疑有PC的患者的分类没有明显的预后价值。

【2】BJU Int：术中冷冻切片鉴定根治性前列腺切除术后存在BCR风险的患者

前列腺癌（PCa）患者在根治性前列腺切除术（RP）后的阳性手术边缘与不利的肿瘤学结果有关。为了降低手术边缘阳性率并同时保留神经血管束，可以在RP期间进行术中全包埋冷冻切片（FS）。根据术中冷冻切片的结果，可以在RP期间进行二次肿瘤切除。这种方法可以减少最终手术边缘呈阳性的患者数量，同时可以允许采用个性化的、肿瘤学上合理的方法来保留神经血管束。

近期，有研究人员鉴定了前列腺癌根治术后有生化复发风险的患者，并在术中对前列腺进行全包埋冷冻切片。他们调查了FS中最初手术边缘阴性的患者、FS中最初手术边缘阳性但二次肿瘤切除后没有残留PCa的患者、以及FS中最初手术边缘阳性且二次肿瘤切除标本中有残留PCa的最终手术边缘阴性的患者之间的BCR差异。

研究人员共收集了883名接受RP治疗的连续患者的机构数据。术中采用全包埋FS检查边缘状态，且必要时切除更多的前列腺周围组织以达到阴性边缘。分析中排除了淋巴结阳性的患者或最终手术边缘阳性的患者。

结果发现，随访的中位数为22.4个月。与初始R0状态的患者（93.4%，90.9%）相比，进行二次肿瘤切除后有残余PCa的患者（81.0%，72.9%，p=0.001）和无残余PCa的患者（90.3%，82.3%，p=0.033）的1年和2年BRFS率显著更低。在多变量Cox回归中，与初始R0状态相比，只有二次肿瘤切除后的残留PCa与BCR更高的风险有关（HR 1.99， 95%CI 1.01-3.92， p=0.046）。

尽管被归类为阴性手术边缘，但二次肿瘤切除标本中有残留PCa的患者仍旧面临高风险的BCR。他们的发现强调了对这一特定亚组应进行更密切的术后监测。进一步的研究应着重于研究这些患者是否能从早期挽救治疗中获益，以及在不断变化的PCa治疗中，切除状态如何影响肿瘤学结果。

【3】World J Urol：miR-3195、miR-3687和miR-4417的上调与去势抵抗性前列腺癌相关

前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在欧美国家仅次于肺癌，位居男性癌症死亡的第2位。2014年，仅美国即新增前列腺癌患者233000人，死亡29480人，而2016年北美地区前列腺癌预测新发病例约180890，占所有男性新发实体肿瘤总数的21%，且据预测，2023年前列腺癌治疗市场规模将增长至83亿美元。目前，尽管我国前列腺癌的发病率明显低于欧美，但是近10年来，由于社会老龄化、人口城市化、膳食结构西方化及血清前列腺特异性抗原（PSA）筛查的逐步推广，其发病率快速增长，正日益成为严重威胁我国男性健康的疾病。

前列腺癌（PCa）是癌症相关死亡的一个主要原因。雄激素阻断治疗后，该疾病可能进一步发展为去势抗性PCa（CRPC），且预后不佳。微核糖核酸（miRNAs）是一类小的非编码RNAs，在基因调控中发挥着关键作用。

近期，有研究人员分析鉴定了与CRPC相关的miRNAs，并评估了它们的功能作用。

在这项研究中，共包括了23个良性前列腺增生症（BPH）样本、76个原发性PCa样本和35个CRPC样本。研究人员从组织切片中提取总RNA，并在Affymetrix GSC 3000平台上进行miRNA谱分析。随后，进行茎环结构RT-qPCR分析验证所选miRNA的表达水平。之后，研究人员使用用miRNA类似物或抑制剂转染PCa细胞系，评估其对细胞增殖、细胞迁移和细胞侵袭的影响。

在分析研究中，他们发现与原发性PCa组织相比，CRPC中的几个miRNAs表达失调，其中miR-205（-4.5倍；p=0.0009）、miR-92b（-3. 1倍；p<0.0001）下调；miR-3195（+5.6倍；p<0.0001）、miR-3687（+8.7倍；p=0.0006）和miR-4417（+5.0倍；p=0.0005）上调。虽然KLK3、miR-21和miR-141在雄激素处理的VCaP和LNCaP细胞中的表达水平有所增加，但miR-3687和miR-4417的表达水平却有所下降。在AR阴性的PC3细胞系中，没有一个miRNA是受雄性激素调控的。miR-3687的过量表达减少了细胞迁移和细胞侵袭，而miR-3195的过量表达增强了细胞迁移。

综上所述，他们在CRPC组织中发现了几个新的失调的miRNAs，包括了两个可能参与肿瘤侵袭的miRNAs。他们的数据支持了miRNAs参与PCa肿瘤发生和发展为CRPC过程的假设。但miRNAs作为CRPC的新型生物标志物的适用性还有待进一步研究。

【4】Eur Urol Focus：前列腺癌苏木精和伊红图像中计算得出的筛状面积指数与前列腺根治术后的生化复发有关

前列腺癌侵袭性的评估是基于几个临床因素，包括肿瘤分期、前列腺特异性抗原（PSA）水平和通过格里森分级评估的组织形态。利用格里森分级系统，病理学家将肿瘤组织中的所有形态学模式分为五种模式，根治性前列腺切除术（RP）标本的格里森评分是两种最常见模式的总和。

在根治性前列腺切除术(RP)标本中，侵袭性筛状腺癌(ICC)的存在与生化复发(BCR)相关，ICC是一种细胞扩张，包含不间断间质的穿孔腔。然而，ICC的鉴定在审查者之间只有一定程度的一致性。

近期，有研究人员定量评估了ICC的范围和预后效用，特别是在各个格里森等级组内进行了评估。

研究人员利用70名RP患者开发了一种机器学习方法来进行ICC的分析，并在4个地点的749名患者中进行了验证。这些患者的手术年份中位数为2007年，随访时间中位数为28个月。研究人员在每个患者的其中一张具有代表性的苏木精和伊红RP切片上对ICC进行分割，并测量了由ICC组成的肿瘤面积比例，即筛状区域指数（CAI）。研究人员通过一致性指数（c指数）和风险比（HR）衡量了CAI和BCR之间的相关性。

结果发现，在411名具有ICC形态特征的验证组中，CAI与BCR存在相关性（c指数为0.62），那些格林森2级的癌症患者（n=192；c指数为0.66）相关性更强。而当患者的ICC没有纳入时，其预后性能较差（c指数为0.54）。在控制了Gleason等级、手术边缘阳性、术前前列腺特异性抗原水平、病理T期和年龄后，具有ICC形态特征患者加倍的CAI具有预后作用（HR 1.19，95%CI 1.03-1.38；p=0.018）。

综上所述，自动图像分析和机器学习可以提供一种客观、定量、可重复和高通量的方法来量化ICC面积。CAI对2级组癌症患者预后的表现表明了对于几乎没有格林森4模式的患者，ICC分数的预后作用较强。

【5】Eur Urol：盆腔淋巴结转移的预测：一项国际多中心研究

在局部前列腺癌（PCa）患者中，机器人辅助前列腺根治术（RARP）已经成为最常见的治愈性手术治疗方案。扩展盆腔淋巴结清扫术（ePLND）是存在盆腔淋巴结转移（pN1疾病）分期方法的金标准，国际临床实践指南推荐用于中、高风险疾病患者。是否进行ePLND是基于成熟的术前列线图，如Briganti 2017列线图、Memorial Sloan Kettering癌症中心（MSKCC）列线图或Briganti 2019列线图。

目前有不同的列线图用于预测术前个体前列腺癌（PCa）患者的盆腔淋巴结转移性疾病情况。这些列线图没有纳入现代成像技术，如前列腺特异性膜抗原（PSMA）正电子发射断层扫描（PET）。

近期，有研究人员确定了Briganti 2017、Memorial Sloan Kettering癌症中心（MSKCC）和Briganti 2019列线图在纳入PSMA-PET后的预测性能情况。研究是在一个国际化多中心的现今队列中进行，包括了进行机器人辅助前列腺根治术（RARP）和扩展盆腔淋巴结清扫术（ePLND）的局部PCa患者。

研究包括了2016年1月至2020年11月期间在三个转诊中心进行PSMA-PET的757名合格患者，且均在RARP和ePLND手术进行。总的来说，186/757名患者（25%）在组织病理学检查中患有盆腔淋巴结转移性（pN1）疾病。Briganti 2017、MSKCC和Briganti 2019列线图的AUC分别为0.70（95%置信区间[95% CI]：0.64-0.77）、0.71（95% CI：0.65-0.77）和0.76（95% CI：0.71-0.82）。当把PSMA-PET的研究结果加入到列线图中时，发现其与pN1疾病有明显的关联（p<0.001）。PSMA-PET的加入大大改善了模型的鉴别能力，三种列线图的交叉验证AUC分别为0.76（95% CI：0.70-0.82）、0.77（95% CI：0.72-0.83）和0.82（95% CI：0.76-0.87）。在决策曲线分析中，将PSMA-PET加入到三个列线图中能够增加净收益。

综上所述，将PSMA-PET加入到先前开发的列线图中能够大幅提高其预测性能，表明PSMA-PET可能是未来预测列线图的必要候选因子之一。

【6】BJU Int：PSMA PET和MRI预测中度和高度风险前列腺癌患者的早期结果

尽管大多数前列腺癌（PCa）患者在接受机器人辅助腹腔镜前列腺根治术（RARP）后将摆脱疾病的困扰，但相当比例的患者（20-40%）在首次检测不到前列腺特异性抗原（PSA）水平后会出现疾病的生化复发（BCR）。有些患者甚至在RARP术后早一直保持可测量的PSA（即疾病的生化持续性），且他们首次也可检测到PSA，这与不良的肿瘤学结果有关。

近期，有研究人员鉴定了选择机器人辅助腹腔镜前列腺根治术（RARP）治疗局部前列腺癌（PCa）患者的早期肿瘤结局预测因素，包括常规预后变量以及多参数磁共振成像（mpMRI）和前列腺特异性膜抗原（PSMA）正电子发射断层扫描（PET）成像。

该观察性研究包括493名中度或高度风险PCa患者，接受了RARP和扩展盆腔淋巴结清扫（ePLND）治疗。结果测量是疾病的生化进展，定义为术后PSA≥0.2纳克/毫升，或开始额外的治疗。研究人员进行了Cox回归分析以评估生化进展的预测因素，包括初始前列腺特异性抗原（PSA）值、活检等级组（GG）、mpMRI上的T阶段和PSMA PET成像上的淋巴结状态（miN0 vs. miN1）。

结果发现，所有纳入的无生化进展患者的总随访时间中位数为12.6个月（IQR 7.5-22.7）。评估手术后的生化进展中发现，初始PSA值（每增加一倍；OR 1.22（95%CI 1.07-1.40），p=0.004），活检GG≥4 vs. GG 1-2（OR 1.83（95%CI 1.18-2.85），p=0.007），mpMRI的T阶段（rT3a vs. rT2：OR 2. 13（95%CI 1.39-3.27），p=0.001；≥rT3b vs. rT2：OR 4.78（95%CI 3.20-7.16），p<0.001）和PSMA PET成像的miN1（OR 2.94（95%CI 2.02-4.27），p<0.001）均是疾病早期生化进展的独立预测因素。

综上所述，初始PSA值、活检GG≥4、mpMRI中≥rT3疾病和PSMA PET中miN1疾病是RARP后早期生化进展的预测因素。识别那些术后具有早期生化进展风险的患者，可能对根治性治疗决策中的患者咨询以及对现代（新）辅助治疗和系统治疗的患者选择有重大意义。

【7】Prostate：根治性前列腺切除术患者的长期总生存率通常优于普通人群

前列腺癌（PCa）有很好的治愈性治疗方案，大部分接受治疗的患者可望获得良好的肿瘤学结果。在不久的将来，PCa患者积极治疗后总生存的增加也是可期的。然而，由于PCa在老年人群中更为常见，而且与其他恶性肿瘤相比，其进展速度通常较慢，因此，在临床决策过程中，患者年龄和估计寿命（LE）是必须考虑的重要因素。

近期，有研究人员调查了德国前列腺癌(PCa)患者大队列中的总生存率，并将其与德国生命表得出的预期寿命(LE)预测值进行了比较。他们假设，前列腺根治术（RP）患者良好的总体健康状况与良好的癌症结果结合，可能会导致10年内的总生存率比一般人群的LE更高。

1992年至2007年期间，Martini-Klinik前列腺肿瘤中心共对6483名患者进行了RP治疗。术前风险分类是根据D'Amico进行的。术后风险分类是根据前列腺癌风险评估评分（CAPRA-S）进行的。使用Monte Carlo模拟创建了一个模拟队列，该队列与RP人群的确切年龄分布相似，该模拟基于德国官方男性生命表（1992-2017）中的数据。

结果发现，对于D'Amico低风险和中度风险，模拟队列的10年OS分别比预测的LE高12.0%和9.2%。对于D'Amico高风险，OS几乎与预测的LE相同（与RP治疗的患者相比有0.8%的差异）。对于CAPRA-S低度和中度风险，OS比预测的LE高11.8%和9.7%。对于CAPRA-S高风险，OS几乎与预测的LE相同（与模拟队列相比有0.3%的差异）。

综上所述，接受RP治疗的低风险和中风险PCa患者的总生存期非常好，甚至超过了LE预测值。高风险患者的总生存期与LE预测值基本完全一致。

【8】Cancer：前列腺癌活检格林森评分9到10患者的前列腺特异性抗原水平和前列腺癌特异性死亡风险

前列腺特异性抗原（PSA）是一种由前列腺上皮细胞表达的糖蛋白，是前列腺癌（PC）治疗前和治疗后的重要预后标志物。研究表明，诊断前PSA迅速增加与复发、转移和PC特异性死亡的风险增加有关。

对于前列腺特异性抗原（PSA）水平≤4 ng/mL（vs >4 ng/mL）且Gleason评分（GS）为9至10分的男性，如何确定超出常规临床实践的工作，以改善其治疗效果仍有待确定。

在1992年2月25日至2016年2月25日期间，17632名临床T1-4级PC且活检GS为6至10的男性在一个学术中心接受了根治性前列腺切除术。研究人员使用了多变量Fine和Gray回归来评估前列腺癌特异性死亡（PCSM）的风险，用交互模型评估了PSA≤4纳克/毫升与PSA>4纳克/毫升在活检GS为9至10与≤8的男性中的预后意义，除了已知的PC预后因素外，还对辅助和/或挽救性放疗和雄性激素阻断疗法（ADT）的使用进行了时间依赖的调整。

结果发现，在活检GS为9至10的男性与≤8的男性，以及PSA水平≤4纳克/毫升与>4纳克/毫升的男性中，存在着显著的相互作用（调整后的危险比[AHR]，2.87；95%置信区间[CI]，1.02-8.08；P=046）。具体而言，在活检GS为9至10且PSA水平≤4纳克/毫升与>4纳克/毫升的男性中，PCSM的比率明显较高（AHR，2.59；95%CI，1.19-5.67；P=0.017）；然而，在活检GS≤8且PSA水平≤4 ng/ml与>4 ng/ml的男性中，PCSM的风险没有明显差异（AHR，0.90；95%CI，0.46-1.78；P=0.771）。此外，术后使用ADT的时间也与PCSM的风险增加有关（AHR，10.76；95%CI，6.88-16.81；P＜0.0001）。

综上所述，一些PSA≤4纳克/毫升且活检GS为9至10的男性可能有病理或遗传变异，使他们用目前的护理标准难以治愈。应考虑进行额外的小细胞、神经内分泌和遗传变异评估工作。

【9】Eur Urol：机器人辅助根治性前列腺切除术中的数字冷冻切片与荧光共聚焦显微镜的应用

前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。研究发现，在 50～60 岁男性中，50% 的人会出现前列腺增生症；80 岁时，90% 的男性会出现前列腺增生症。近年来，我国的前列腺癌发病率快速上升。就上海地区而言，前列腺癌的发病率在 2015 年已经上升至 41.57 /10 万，成为男性人群中仅次于肺癌、结直肠癌和胃癌的第 4 位常见恶性肿瘤。可以说，前列腺癌已经成为威胁中老年男性健康的重要杀手。

机器人辅助根治性前列腺切除术（RARP）涉及到肿瘤控制和功能结果之间的平衡。术中对手术边缘（SMs）的控制可能有助于确保手术的安全。荧光共聚焦显微镜（FCM）是阐释前列腺组织情况的有效方法，能够提供类似于苏木精-伊红染色的数字图像。

近期，有研究人员描述了一种替代NeuroSAFE的技术，即利用FCM分析对样本的神经血管邻近边缘进行术中评估。

研究是一项前瞻性研究，包括了24名接受RARP的患者，并在手术时利用FCM来控制边缘状态。研究人员在手术过程中使用Mohs技术对新鲜前列腺进行切片（刮片）：位置包括顶端和左右后外侧，共获得了3个切片。之后通过FCM直接获得切片的数字图像，并与远程病理学家共享。由于FCM能够在平坦的样本上定位关注的区域，在SM阳性的情况下可以进行局部二次切除。

研究的主要结果是神经血管邻近部位的阴性边缘率，还报告了随访1年的患者的肿瘤学和功能结果。结果发现，所有患者在最终的组织病理学检查中，神经血管邻近部位的切片都是阴性SM；4名患者进行了二次切除，最后转为阴性SM状态。在随访期为1年的10名患者中，有9名没有发生生化复发（1名pN1患者的前列腺特异性抗原持续存在），9名完全康复，5名术前有性能力的患者中有4名恢复了性功能。

综上所述，在RARP期间，数字冰冻切片与FCM可能代表了NeuroSAFE的一种替代方法，可以在不影响肿瘤学安全的情况下优化功能结果。