NCCN 2016指南：结直肠癌2016更新汇总－内科篇
2016-05-12 吉林大学第一医院肿瘤中心 王畅 肿瘤资讯
《NCCN肿瘤学临床实践指南》不仅是美国肿瘤领域临床决策的标准，也已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南，在中国也得到了广大肿瘤医生的认可与青睐。目前肿瘤资讯针对NCCN指南更新进行编译和解读，希望给广大读者带来最新的指南更新。2016年NCCN结直肠癌指南在2015年第3版基础上主要进行了以下部分的更新：一、分子标志物BRAF、MMR（MSI）1、BRAF（1）推荐所有mCRC患者进行B
《NCCN肿瘤学临床实践指南》不仅是美国肿瘤领域临床决策的标准，也已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南，在中国也得到了广大肿瘤医生的认可与青睐。目前肿瘤资讯针对NCCN指南更新进行编译和解读，希望给广大读者带来最新的指南更新。
2016年NCCN结直肠癌指南在2015年第3版基础上主要进行了以下部分的更新：
一、分子标志物BRAF、MMR（MSI）
1、BRAF
（1）推荐所有mCRC患者进行BRAF突变状态检测。
在2016版指南（COL-A 4 OF 5）中明确指出所有的mCRC患者应该进行肿瘤组织RAS和BRAF突变状态检测；而在2015第3版中仅推荐进行RAS突变状态检测。
（2）BRAF V600E突变作为抗EGFR单抗疗效差的预测指标的证据增加
在2016版指南（COL-A 4 OF 5）中指出，越来越多的证据表明BRAF V600E突变患者无论是单药还是与化疗联合都不能从西妥昔单抗或帕尼单抗获益；而在2015第3版中的描述为“依靠BRAF V600E突变状态来指导一线抗EGFR单抗的治疗证据不充分”。
评论：在新版指南中更加明确BRAF突变是一个预后差的指标，因此推荐所有mCRC都应进行检测。鉴于2015年发表在Eur J Cancer上的有关BRAF突变在进展期结直肠癌患者接受西妥昔单抗和帕尼单抗疗效预测作用的meta分析结果表明，BRAF突变的RAS野生型患者应用抗EGFR单抗疗效不佳，故其作为抗EGFR单抗的疗效负性预测指标证据更加充分，但由于目前证据尚未统一，所以在新版指南中并未要求应用抗EGFR单抗前必须进行BRAF突变状态检测。
2、MMR（MSI）
（1）推荐进行MMR（MSI）检测的人群范围扩大、力度增强
在2016版指南（COL-A 4 OF 5）中指出，所有≤70岁确诊结直肠癌和﹥70岁符合Bethesda诊断标准的患者预筛查Lynch综合征，都应该进行MMR（MSI）检测，所有Ⅱ期患者、mCRC患者也应进行MMR（MSI）检测；而在2015版指南中仅描述为“≤70岁确诊结直肠癌和﹥70岁符合Bethesda诊断标准的患者预筛查Lynch综合征，考虑做MMR（MSI）检测。
（2）新增MMR（MSI）状态对Ⅱ期患者预后预测及对5-Fu单药疗效预测的描述
在2016新版指南（COL-A 4 OF 5）中新增所有的Ⅱ期患者都应进行MMR（MSI）状态检测检测，因为MSI-H（dMMR）患者预后好，并且不能从5-Fu单药辅助化疗中获益。
评论：目前的研究结果表明，dMMR（MSI-H）是Lynch综合征的重要筛查和诊断指标，是Ⅱ期结直肠癌患者预后良好指标，但对于氟尿嘧啶单药的疗效预测作用证据尚不统一，但是仍在新版指南的病理检测原则中进行相关描述，代表NCCN对MSI-H（dMMR）是单药氟尿嘧啶疗效差的观点的倾向性。同时由于2015年发表在N Engl J Med的一篇有关PD1单抗疗效与MMR状态相关性的重磅研究结果表明，dMMR的结直肠癌或非结直肠癌患者接受PD1单抗疗效明显优于pMMR患者，因此认为dMMR（MSI-H）可能是PD-1、PD-L1单抗的疗效预测指标，推荐所有mCRC患者也进行MMR（MSI）状态检测。
二、化疗药物及其相关用法
1、对于难治性mCRC患者新增细胞毒药物TAS-102的推荐
在2016年新版指南（COL-C 1 、2、3OF 9）mCRC患者三线及三线以上治疗中新增细胞毒药物TAS-102的推荐，并在后续的具体方案中对该药的用法、用量进行详细描述。
评论：全球多中心Ⅲ期RCT RECOURSE研究结果表明，对于难治性mCRC患者（至少接受2个及以上标准化疗失败或3个月内复发患者），与安慰剂对比，单药应用TAS-102可明显延长患者OS、PFS，并且延缓患者体能状态（ECOG评分）下降，因此新版NCCN指南将该药列入三线与三线以上治疗推荐方案中。可以说TAS-102的临床应用，打破了近10年mCRC化疗药物停滞不前的沉寂局面，但该药如何与其他化疗药物相配伍、如何与其他靶向药物相配伍，以及能否用在一线、二线治疗等，均有待于进一步临床研究来证实。
2、新增奥沙利铂1mg/m^2/minute 输注速度的推荐。
在2016版指南（COL-C 6 OF 9）中，奥沙利铂静脉输注除原有超过2小时的输注速度推荐外，新增更快输注速度1mg/m^2/minute的推荐。
评论：鉴于去年发表在JCO 2015ASCO年会专刊的有关奥沙利铂输注速度的研究结果表明，奥沙利铂以1mg/m^2/minute的速度输注，未增加速发超敏反应等的发生率，临床可安全应用。奥沙利铂是结直肠癌主要化疗药物之一，缩短其用药时间意味着可进一步减少患者在院治疗时间，一方面可缓解病房紧张的使用情况，另一方面也可提高患者满意度。
三、新增可切除局部进展期结肠癌新辅助化疗模式
在2016版指南（COL-2）中，对于局部可切除无远处转移的临床分期为cT4b的结肠癌首次增加了新辅助化疗的临床路径推荐。
评论：2012年发表在Lancet Oncol杂志上的以探索可切除结肠癌术前新辅助化疗的可行性、安全性及有效性的FOxTROT研究结果显示，对于可切除的T4或高危T3的结肠癌患者，术前给予3个周期的OxMdG方案化疗，然后手术，术后再进行9个周期的OxMdG方案化疗，与直接手术，术后进行12周期OxMdG方案辅助化疗相比，提高了R0切除率，肿瘤明显退缩、降期，同时减少了淋巴结转移率，虽然小部分（17%）术后病理与术前CT分期相比有所进展，但仍为R0切除，并且新辅助化疗未增加围术期合并症的发生率，因此为结肠癌新辅助化疗提供了循证医学证据。如果该结果能在进一步的大样本Ⅲ期临床研究中得以验证，并且能够获得减少复发等证据，那么结肠癌术前新辅助化疗将改变可切除局部进展期结肠癌长期以来的手术+术后辅助化疗的治疗模式。
四、对于无临床病理高危因素的II期结肠癌患者术后依据MMR（MSI）状态决定是否辅助化疗
在2016版NCCN指南（COL-3）中新增对于无临床、病理高危因素的pT3N0M0 II期结肠癌患者， 如为MSI-H或dMMR，则术后无需辅助化疗。
评论：II期结直肠癌术后是否应行辅助化疗一直存在争议。鉴于前面已经提到的MMR（MSI）作为II期结直肠癌患者预后指标及单药氟尿嘧啶疗效预测指标的证据不断丰富，临床实践中对于无高危因素的II期肠癌术后根据MMR（MSI）状态，如果是dMMR，则预后较好，且对5-Fu疗效不佳，术后仅观察；如为pMMR，则给予5-Fu单药辅助化疗。虽然在II期结直肠癌术后辅助治疗上大家已基本达到上述原则的共识，但对于NCCN还是首次在临床路径的推荐内容上明确指出对于无临床病理高危因素的pT3N0M0 II期结肠癌患者术后依据MMR（MSI）状态决定是否辅助化疗。
五、新增直肠癌短程放疗这一新辅助治疗路径
在2016版直肠癌NCCN指南（REC-4）中，对于T3，N0或任何T，N1-2的直肠癌（T4除外）新增短程放疗新辅助治疗的路径推荐。
评论：对于cT3-4和/或N+的中低位直肠癌进行新辅助治疗已经被人们所越来越多的认可，长程放化同步治疗（LC）是最常用的新辅助治疗模式。但近期随着针对短程放疗（SC）的临床试验的不断开展，代表性的研究如Trans-Tasman放疗肿瘤协作组进行的Trial 01.04，结果表明对于无远处转移的距肛缘﹤12cm的cT3直肠腺癌的新辅助治疗，应用SC 3年局部复发率和5年远处复发率与LC相似，5年RFS和OS及毒副反应上亦未见差异。故在2016新版直肠癌指南中增加上述更新内容。但LC的降期率明显高于SC，要不要通过延长短程放疗后的间歇期来进一步观察到肿瘤的退缩情况，这也是人们目前讨论的热点问题，故这种新的新辅助治疗模式尚有待于进一步研究结果证实。
六、对于可切除同时/异时性肝和/或肺转移患者，增加局部治疗手段的推荐
在2016新版指南（COL-6、10）中，对于可切除的同时性/异时性肝和/或肺转移患者，在手术的基础上新增如射频消融、微波消融、冷冻消融、立体定向放疗等局部治疗手段的推荐。
评论：虽然增加了局部治疗手段的推荐，但手术切除仍是优选，并且认为无论是外科手术还是局部治疗，如果不能对所有已知部位病变完全切除/消融，是不推荐使用的。有研究认为消融术可能对微小（﹤3cm）肝寡转移病灶能够提供与手术等效的肿瘤学上完全根治。目前有关局部治疗的临床证据尚不充分，仍需更多的临床数据来证实。
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