地高辛浓度正常也可以中毒
2018-03-28 周航 赵运涛 心苑外传
洋地黄类药物是临床上经常使用的心脏正性肌力药物，该药物已经有200多年的历史，主要用于治疗充血性心力衰竭和快速性室上性心律失常。但是由于洋地黄类药物药效学个体差异大、容易受电解质和一些药物影响等，常易引起中毒，而往往认为地高辛血药浓度大于2ng/mL为洋地黄中毒，今天我们主要来介绍一下由于受电解质浓度的影响而导致地高辛浓度正常的洋地黄中毒。
洋地黄类药物是临床上经常使用的心脏正性肌力药物，该药物已经有200多年的历史，主要用于治疗充血性心力衰竭和快速性室上性心律失常。但是由于洋地黄类药物药效学个体差异大、容易受电解质和一些药物影响等，常易引起中毒，而往往认为地高辛血药浓度大于2ng/mL为洋地黄中毒，今天我们主要来介绍一下由于受电解质浓度的影响而导致地高辛浓度正常的洋地黄中毒。
首先我们先看一下发表于《Journal of Emergency Medicine》杂志上的，由于洋地黄中毒引起的交界区性心动过速的病例报道。
66岁女性，因腹部不适、恶心、呕吐和间断心悸1天入院，既往有糖尿病、高血压、严重左室收缩功能障碍、心力衰竭。患者已应用6个月抗心衰药物，目前应用药物为呋塞米40mg bid，螺内酯25mg qd，洋地黄0.125mg qd，卡维地洛6.25mg bid，赖诺普利10mg qd，二甲双胍和钙片。患者转诊时心电图（图1）所示，心率130次/分，窄QRS心动过速，P波倒置且与T波融合（箭头所指），aVR导联上P波直立，提示交界区性心动过速。
图1 心率130次/分，窄QRS心动过速，P波倒置且与T波融合（箭头所指），aVR导联上P波直立，提示交界区性心动过速。
急诊入院时心电图（图2）提示，心率110次/分，PR间期延长，下斜型ST段压低与T波交界处呈现鱼钩样改变（箭头所指，图3为经典的洋地黄化的鱼钩样表现）。考虑患者心电图为异位房性心动过速。患者服用洋地黄，根据患者心电图表现怀疑其为洋地黄中毒。但检查血地高辛水平正常，肌钙蛋白阴性，血钾3.9mmol/L，肌酐91umol/L（正常范围45-90umol/L），GFR 54mL/min/1.73m2，BNP 2017pg/mL（正常范围20-285pg/mL）。这些化验结果初步排除了洋地黄中毒的可能，而将患者的心律失常归因于潜在的心肌病。然而患者的心电图改变高度提示洋地黄中毒，因此又对患者的血Mg2+和血Ca2+进行检测，发现Ca2+正常，而Mg2+水平降低为0.39mmol/L（正常范围0.65-1.25 mmol/L）。最终患者被诊断为由于低镁血症诱导的洋地黄中毒。
图2 心率110次/分，PR间期延长，下斜型ST段压低与T波交界处呈现鱼钩样改变（箭头所指）。
图3 洋地黄化经典鱼钩样表现
患者随即进行静脉滴注硫酸镁溶液，并且停止使用洋地黄。1小时后，患者心律恢复（图4）为窦性心律，心率70次/分，PR间期延长。我们对比第二份心电图和第三份心电图，我们可以发现两份心电图的P波是不同的，因此验证了第二份心电图为异位房性心动过速。在补镁治疗后，患者再未发生心律失常，出院时患者洋地高辛水平为1.4nmol/L，Mg2+水平为1.1mmol/L。
图4 窦性心律，心率70次/分，PR间期延长。
上面这个病例是由于低镁血症诱导的地高辛浓度正常的洋地黄中毒，进而出现的第一份心电图的交界区性心动过速。虽然上面病例患者血钾和血地高辛水平正常时，也要检查血钙和血镁的水平，因为电解质的异常可以诱发洋地黄中毒。
讨论
1、洋地黄中毒诱发心律失常的机制。
强心机制：如图5所示，洋地黄与心肌细胞膜上钠泵（Na+-K+-ATP酶）相结合并抑制其活性，使细胞内Na+浓度增多，K+浓度减少。胞内Na+浓度升高后，再激活Na+-Ca2+交换体（Na+-Ca2+交换体为调节胞内Ca2+浓度的重要机制之一，可双向以3Na+：1Ca2+方式交换，产生Na+-Ca2+交换电流），使Na+外流增加，Ca2+内流增加，导致心肌细胞内Ca2+浓度增加，激活肌浆网上RyR受体，导致肌浆网内Ca2+离子释放入心肌细胞，使心肌细胞内的Ca2+浓度上升（钙诱发钙释放），Ca2+与肌钙蛋白结合引起心肌收缩力增强。
图 5 洋地黄增加心肌收缩力示意图
心律失常机制：但是肌浆网Ca2+浓度增加，会导致舒张期时肌浆网内的Ca2+自发释放，再通过Na+-Ca2+交换体，使Ca2+外流，Na+内流。由于Na+-Ca2+交换体，转运3个Na+与1个Ca2+，可产生1个去极化的内向电流。当去极化内向电流达到一定程度时，将会产生延迟后除极（DAD）的发生，进而出现自发性动作电位，而产生心律失常。
2、电解质异常诱发洋地黄中毒的原因。
低钾血症：K+和洋地黄共同竞争Na+-K+-ATP酶的结合位点，当血K+降低时，会增加Na+-K+-ATP酶对洋地黄的敏感性，导致洋地黄对钠泵抑制作用增强。
低镁血症：Mg2+对Na+-K+-ATP酶有激活作用，当血Mg2+降低时，Na+-K+-ATP酶活性降低，使细胞内血Na+增高。血Mg2+降低，也可使心肌细胞摄取洋地黄增多，而导致洋地黄中毒。
高钙血症：高钙血症可增加心肌细胞对洋地黄的敏感性。
因此我们对心衰患者应用利尿剂合并洋地黄治疗时，一定要注意由于应用利尿剂导致电解质紊乱，进而诱发的洋地黄中毒。
3、其他可以诱发洋地黄中毒的原因。
肾功能受损：洋地黄主要经肾脏清除，肾功能减退时，肌酐清除率降低，洋地黄排泄延缓，蓄积性增加。所以应保护心衰患者的肾功能，—旦发现肾功能减退，应减少洋地黄剂量。
作者简介
周航，北京大学医学部在读研究生，攻读方向心血管内科。
赵运涛，副主任医师，北京大学医学博士，现任职于北京大学航天中心医院心内科。现任中国心电学会无创心脏电生理专业委员会常委；北京医学会心电生理和起搏分会青年委员会委员。《心电图杂志（电子版）》常务编委。以第一作者发表SCI论文18篇，分别发表于《Annals of Internal Medicine》，《BMJ》(case review)及《circulation》(cases and traces)等国际著名杂志。《Annals of Internal Medicine》、《Heart》及《Plos One》审稿人。
结论
当我们在对患者应用洋地黄治疗时，一定要警惕患者心电图的变化，即使在地高辛浓度正常的患者，由于电解质水平的紊乱，也可以诱发洋地黄中毒。
原始出处：
[1]Raja Rao， M.P.， P. Panduranga， K. Sulaiman， et al.， Digoxin toxicity with normal digoxin and serum potassium levels： beware of magnesium， the hidden malefactor. J Emerg Med， 2013. 45(2)： p. e31-4.
[2]Gonano， L.A. and M.V. Petroff， Subcellular mechanisms underlying digitalis-induced arrhythmias： role of calcium/calmodulin-dependent kinase II (CaMKII) in the transition from an inotropic to an arrhythmogenic effect. Heart Lung Circ， 2014. 23(12)： p. 1118-24.
[3]Ewy， G.A.， Digoxin: The Art and Science. Am J Med， 2015. 128(12)： p. 1272-4.
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