Cancer Res：中山大学彭穗/邝栋明发现B细胞是肝细胞癌和结直肠癌肝转移微环境中的重要调节因子

肿瘤微环境在原发性和继发性肝癌中各具特色。B细胞是免疫浸润细胞的重要组成部分。

2023年11月1日，中山大学彭穗及邝栋明共同通讯在Cancer Research 上在线发表题为“Cross-talk between Myeloid and B Cells Shapes the Distinct Microenvironments of Primary and Secondary Liver Cancer”的研究论文，该研究证明了B细胞是肝细胞癌( HCC )和结直肠癌肝转移( CRLM )微环境中的重要调节因子。B细胞在HCC和CRLM中表现出不同的发育轨迹。单细胞分析发现，IgG⁺浆细胞在HCC中优先富集，而IgA⁺浆细胞在CRLM中优先富集。

在机制上，HCC中的IgG⁺浆细胞通过CXCR3 - CXCL10轴被肿瘤相关巨噬细胞招募，而CRLM中的IgA⁺浆细胞通过CCR10 - CCL28信号被转移肿瘤细胞招募。在功能上，IgG+浆细胞在HCC中优先促进促瘤巨噬细胞的形成，IgA⁺浆细胞在CRLM中优先诱导粒系髓源抑制性细胞的活化。临床上，HCC中IgG⁺浆细胞和巨噬细胞浸润增加与更差的生存相关，而CRLM中瘤内IgA⁺浆细胞和中性粒细胞增加提示预后不良。综上所述，该研究证明了HCC和CRLM中血浆和髓系细胞介导的免疫抑制，表明选择性地调节原发性或继发性肿瘤相关的免疫抑制调节网络可能会重新编程微环境，为治疗肝癌提供一种免疫治疗策略。

肿瘤微环境( tumor microenvironment，TME )是肿瘤细胞与其他细胞，尤其是免疫细胞相互作用的场所，在肿瘤从早期起始到转移性疾病的形成过程中起着至关重要的作用。越来越多免疫治疗的相关研究，特别是免疫检查点阻断( ICB )，极大地改变了抗癌治疗的结局。然而，由于肝脏是一个高度免疫耐受的器官，癌症免疫治疗在肝癌中受到阻碍。

肝癌根据器官起源可分为原发性肝癌和继发性肝癌。肝细胞癌( HCC )占原发性肝癌的75 % ~ 80 %，是全球癌症相关死亡的第四大原因。HCC几乎只发生在慢性炎症的情况下，慢性炎症显著影响肝脏微环境。相反，约50%的继发性肝癌起源于结直肠癌，肝转移的发生显著抑制了免疫治疗的效果，降低了5年生存率。值得注意的是，转移的肿瘤细胞可以招募炎症和免疫细胞，重塑肝脏微环境。因此，HCC和结直肠癌肝转移(CRLM)微环境的调节机制是非常不同的，这也导致免疫治疗策略的不同。更好地了解HCC和CRLM微环境特征的复杂免疫网络将为TME的调节机制和肝癌的免疫治疗策略提供新的见解。

B细胞是肿瘤免疫浸润的重要组成部分，在免疫调节、抗原呈递和抗体分泌等方面发挥重要作用。与对TME中T细胞和骨髓细胞的广泛研究相比，肿瘤浸润B细胞的亚群组成、生物学功能和细胞间串扰仍然知之甚少。B细胞的组织分布与趋化因子受体的表达密切相关。例如，趋化因子(C-X-C基序)受体4 (CXCR4)、CXCR5、趋化因子(C-C基序)受体6 (CCR6)和CCR7在初级B细胞募集到次级淋巴器官滤泡中发挥重要作用。在向浆细胞分化过程中，CXCR3的表达允许免疫球蛋白G (IgG)浆细胞迁移到炎症组织，而CCR9和CCR10的表达允许IgA浆细胞归巢到粘膜组织。考虑到B细胞的转运机制，研究人员推断HCC和CRLM微环境具有不同的肿瘤浸润B细胞模式。然而，到目前为止，B细胞在HCC或CRLM微环境中的亚群组成、生物学功能和调控机制尚不清楚。

髓细胞，包括单核细胞衍生亚群和粒细胞衍生亚群，具有不同的Fc受体表达模式，可以与免疫球蛋白的Fc部分结合并诱导强大的免疫反应。然而，关于Fc受体在肿瘤浸润性骨髓细胞中的表达谱知之甚少。基于此，该研究对从HCC肿瘤和肿瘤周围组织以及9个CRLM组织中分离的2万多个单个B细胞进行了单细胞分析，证明了B细胞在HCC和CRLM中的亚群组成和生物学功能。首先，研究者们发现IgG浆细胞在HCC肿瘤中优先富集，而IgA浆细胞在CRLM中优先积累。

文章模式图（图源自Cancer Research ）

在机制上，IgG浆细胞在HCC中通过CXCR3-CXCL10轴被肿瘤相关巨噬细胞(TAM)募集。这些IgG浆细胞主要促进巨噬细胞的形成。与HCC相比，在CRLM中，IgA浆细胞通过CCR10-CCL28轴被肿瘤细胞募集。这些IgA浆细胞主要影响粒细胞髓源性抑制细胞(G-MDSC)并抑制抗肿瘤免疫。在临床上，HCC中的IgG浆细胞和CRLM中的IgA浆细胞都与较差的预后相关。

参考信息：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-0193