Nature综述：提高全球儿童癌症生存者生活质量和生命期的进步与挑战

多中心大样本临床研究队列和长期生存者研究，极大促进了儿童肿瘤患者的疗效与支持性护理的进步。全球儿童肿瘤生存率不断提高，生存者人群迅速增长，预计2040年仅在美国就将有近580,000儿童肿瘤生存者。儿童肿瘤生存者的慢性疾病负担和过早死亡的风险高于普通人群，因此该人群极其需要高质量个性化护理，国际上已经制定了针对儿童肿瘤生存者的远期随访监测指南和多种护理模式。大型肿瘤生存者队列研究发现了肿瘤和抗肿瘤治疗与长期健康状况之间的关联，如何将这些发现有效地转化为改善生存者生活质量和生命期的临床护理仍然是当前该领域研究的重要焦点。继续开展设计精良的临床研究，并结合患者和其他关键利益相关者的意见进行实施，对于取得进展至关重要。

近日，由美国St Jude儿童研究医院的研究者发表于Nature Reviews Clinical Oncology题为 Improving quality and quantity of life for childhood cancer survivors globally in the twenty-first century 的文章， 回顾性分析了全球儿童肿瘤生存者研究已取得的进步，提出了进一步提高儿童肿瘤生存者生活质量和生存期的努力方向。

根据美国“监测、流行病学和最终结果”(SEER)数据显示，儿童和/或青少年癌症患者的长期生存率显著增加，小于21岁的儿童与青少年肿瘤5年的整体生存率(OS)超过85%，估计到2040年，美国将有近580,000名超过5年的儿童肿瘤生存者。但儿童癌症生存者研究(CCSS)的研究者对使用5年OS作为衡量儿童和/或青少年肿瘤治疗成功的基准产生了质疑。具体而言，在确诊5年内因疗效进步而减低的死亡人数（主因于肿瘤本身或急性毒性造成），被超过5年，特别是超过10年以上主要与治疗有关的死亡人数增加所抵消。

该研究讨论了改善全球儿童肿瘤生存者在生活质量和生存期方面的持续努力，总结了过去50年来癌症特异性治疗方法的发展，以及治疗相关不良事件(AEs)的长期风险。本研究按诊断年份和原发癌症类型提供了美国儿童癌症生存者数量的估计，并描述了这些生存者的远期不良反应累积负担和严重程度。最后讨论了当前的研究策略，旨在减少儿童肿瘤生存者的总体负担和发病率的后果。

预计到2040年美国长期儿童肿瘤生存者的增长数量。该图显示了根据1975-2016年监测、流行病学和结果（SEER）项目的癌症发病率和存活数据，按诊断年代和主要癌症类型进行划分，预计到2040年存活大于5年儿童或青少年肿瘤生存者（诊断年龄在20岁之前）的数量。

小儿癌症队列的重要性：自1970年代开始，儿童和青少年肿瘤的长期生存率逐渐提高，研究者也认识到了与治疗相关的短期和长期副作用。这些副作用包括治疗过程中或治疗后立即出现的急性毒性，如脱落发，有些可以转为慢性，如耳毒性，还有治疗后数十年才出现的远期健康问题，如第二肿瘤。北美和欧洲的研究者建立了大型、多中心、多学科的研究队列，为合作研究提供了机会。

过去五十年的研究为临床实践带来了重要的有关生存者的各个方面的可靠数据，包括晚期死亡、慢性健康状况、器官功能障碍、生长和发育、生育力、第二肿瘤、心理社会功能和衰老。这些知识已转化为筛查指南，为风险预测模型和有针对性的、基于暴露因素分层的干预策略提供信息。

肿瘤生存者研究转化为临床上有意义的患者结局改善的过程。图中描述了从生存者队列中生成数据开始，到将证据转化为有意义的临床实践的关键步骤。蓝色表示有充足证据，黄色表示有适度证据，红色表示数据不足和/或关键知识不足。预防策略按照现有分类进行排列，包括原始、初级、中级和高级预防。

对于儿童和/或青少年肿瘤生存者研究范围随着时间的推移而发展。早期报道主要描述了临床观察，促成了建立大样本生存者队列，为儿童肿瘤生存者的长期健康研究提供了丰富的数。例如，2006年的一项CCSS研究显示，在平均年龄为26.6岁的10,397名生存者中，62.3%报告至少有一种慢性健康状况，27.5%有严重或威胁生命的状况。来自不同国家的其他几个队列中也观察到类似的患病，并且在很大程度上依赖于健康状况的自我报告。St. Jude终身队列研究(SJLIFE)通过直接临床评估发现95.5%的生存者至少有一种慢性健康状况，80.5%有严重或威胁生命的状况。这表明在儿童期肿瘤康复后，仍有相当比例的远期合并症未被认识。

慢性健康状况的发病时间、患病率和严重性因癌症类型而异。例如儿童霍奇金淋巴瘤的生存者因蒽环类药物治疗和胸放疗，有很高的心肌病和乳腺癌患病的风险。而儿童中枢神经系统肿瘤的生存者常常神经缺陷。为了更好地理解慢性疾病在不同的儿童和/或青少年肿瘤生存者远期不良反应的多样性，研究者采用了累积负担方法。例如，儿童霍奇金淋巴瘤的生存者随着年龄增长，心血管疾病的数量和严重性会逐渐增加，而儿童中枢神经系统肿瘤的生存者在神经系统疾病的负担上相对稳定。这些数据和方法有助于为肿瘤生存者研究提供更具针对性的依据和资源。

儿童肿瘤生存者慢性疾病的负担。St. Jude终身队列研究数据展示了生存者和对照个体中1-5级(a)和3-5级(b)慢性健康状况的累积发病率，以及1-5级(c)和3-5级(d)慢性健康状况的平均累积负担。累积发病率数据只反映了慢性健康状况的首次发病，累积负担涵盖了每个个体所有首次发生和再次发生的慢性健康状况(即每个个体随着时间经历的慢性病的平均数量)，从而为疾病的流行率和严重性提供了更全面的概述。

为改善儿童肿瘤生存者的远期健康状况，目前研究策略包括原始、初级、中级和高级预防。原始预防目的是消除与晚期不良事件相关的暴露因素，根据复发风险进行治疗风险分层。如治愈率高的恶性肿瘤-儿童霍奇金淋巴瘤，对于风险较低的患者省略放疗或特定的化疗暴露。初级预防与原始预防类似，但由于特定的暴露仍然是某些癌症治疗计划的关键组成部分，因此采用剂量减少或毒性减轻策略来最小化相关风险。例如，在预期接受多柔比星等效累积蒽环类剂量≥250mg/m^2的患者中，建议同时给予dexrazoxane来减轻心毒性的风险。如果与晚期不良事件相关的暴露已经发生，此时中级预防策略以早期检测和减低风险为主要手段。

许多情况下，与晚期不良事件相关的暴露已经发生，此时中级预防策略是肿瘤生存者早期筛查和降低风险的主要手段。中级预防主要是通过对无症状健康不良事件的监测，以便在检测到疾病迹象时及早干预（如为接受了胸部放疗的生存者进行基于风险的乳腺癌筛查）。对于出现明显疾病的患者，可以使用高级预防（治疗）策略来减轻后遗症（如为有心肌病的患者使用β-受体拮抗剂）。

国际常用的儿童肿瘤生存者的中级预防指南如下：在北美，最常用的是儿童肿瘤小组对儿童、青少年和青年肿瘤生存者的长期随访指南（COG LTFU 指南）。该指南结合常规文献检索和对现有证据的评估与共识推荐，按癌症治疗暴露进行监测推荐，旨在平衡常规监测的风险和收益。欧洲护理儿童和青少年肿瘤生存者网络（PanCare）指南小组也采用了类似的方法。而新兴的生存者项目，例如在中国，已将关注特定感兴趣的结果的监测指南作为优先事项，例如左心室功能不全和继发脑肿瘤。2010年成立儿童癌症晚期效应的国际指南协调小组（IGHG）确定了特定主题（如心肌病）现有指南之间的一致性和不一致性，系统地审查现有文献，使用分级方法评估证据，然后将证据转化为儿童肿瘤生存者的长期护理建议。迄今为止，IGHG已发布了20多个针对特定结果的长期随访指南。

通过干预措施改善儿童肿瘤长期生存者的健康结果，越来越成为研究重点，也是世界各地各卫生保健组织的优先资助事项。这些干预措施大致分为：(1) 改善筛查和获得标准护理的途径；(2) 开发旨在改善常见合并症的针对性干预措施；(3) 在生存期间使用各种干预措施，以预防癌症和/或其治疗的常见后遗症的发生或进展。

目前，为了满足癌症生存者的多样化需求，已经建立了几种护理模型。结论是，临床试验、生存者队列和治疗及支持护理的共同发展已为需要高质量医疗保健的儿童肿瘤生存者群体的扩大和演变做出了贡献。有效地将观察研究和临床研究的发现转化为提高生存者生活质量和寿命的临床护理协议仍然是今后的一个重要焦点。

相关链接

COG LTFU guidelines: http://www.survivorshipguidelines.org/

IGHG: https://www.ighg.org/

IGHG long-term follow-up guidelines: https://www.ighg.org/guidelines/

Pan-European Network for Care of Survivors after Childhood and Adolescent Cancer (PanCare) Guidelines: https://www.pancare.eu/for-professionals/guidelines/