王绿化：非小细胞肺癌放疗的临床热点问题

作者：中国医学科学院肿瘤医院放疗科王绿化

王绿化主任医师，博士研究生导师。现任中华医学会放射肿瘤学会常委兼秘书长，中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员会常委兼副秘书长，中华医学会北京放射肿瘤学分会副主任委员，北京医师协会放疗专业专家委员会副主任委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，中国抗癌协会食管癌专业委员会常委。
放疗是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗手段之一，超过60%的NSCLC患者在确诊后需要接受至少1次放疗。作者在第三届中美放射肿瘤协会学术会议上就NSCLC放疗的临床热点问题进行了系统讨论，现综述如下。

早期NSCLC的放疗
不可切除早期NSCLC的放疗
手术切除是早期NSCLC的传统根治性治疗手段，据报道接受手术治疗的IA期NSCLC患者5年生存率为67%～80%，IB期NSCLC患者的5年生存率为53%～63%。对于无法耐受手术的早期NSCLC患者，放疗则是最佳选择。与常规放疗相比，立体定向放疗（SBRT）改善了早期NSCLC患者的生存。放疗肿瘤学协作组（RTOG）0236研究显示，患者的3年局部控制率可高达
98%，3年生存率为56%，中位总生存（OS）期为48.1个月。日本报道，IA期接受SBRT患者的5年生存率高达90%，IB期患者则可达84%。而历史对照研究则显示，传统放疗的局部控制率约为30%～50%，提示SBRT优于传统放疗。
目前接受SBRT的早期NSCLC仍主要限于复杂的早期NSCLC，如曾有胸部手术史、胸部放疗史以及具有严重肺部疾病或者肺功能重度不全等而不能耐受手术或手术高风险的早期NSCLC。对于这类情况，相对于手术而言，SBRT是更为安全且有效的根治性治疗手段。
可切除早期NSCLC的放疗
然而，对于可手术的早期NSCLC，目前手术仍是经验上首选的治疗手段。美国进行了一项回顾性研究，比较了Ⅰ期NSCLC患者接受SBRT或楔形手术切除的转归。结果显示，在SBRT组患者的年龄显著大于手术组的前提下，SBRT组的局部控制率优于手术组，而区域控制率及局部-区域控制率与手术组无显著差别。患者肿瘤特异性生存率与手术组无显著差别，但OS期略短于手术组。日本的一项荟萃分析显示，接受SBRT治疗的T1和T2期NSCLC患者的5年局部控制率分别为92%和73%，5年生存率分别为72%和62%，与手术切除相似。日本临床肿瘤学协作组（JCOG）0403研究是一项针对可手术NSCLC的Ⅱ期临床研究，结果患者的3年生存率为76%，3年无进展生存（PFS）率、局部无进展生存（LPFS）率及无事件生存（EFS）率分别为54.5%、68.5%及51.4%，与历史对照的手术结果相似，提示对于NSCLC，SBRT是手术之外的另一选择。
目前尚无关于经典手术切除与SBRT治疗可手术的NSCLC比较的随机对照Ⅲ期研究，一项中美联合进行的针对可手术Ⅰ期NSCLC的多中心随机对照研究即将开展，将解答SBRT是否也可作为可手术的NSCLC首选治疗的问题。

SBRT的适应证及质量控制
SBRT能够准确实施的前提是疾病的准确分期，而淋巴结分期尤为重要。PET-CT能够显著提高淋巴结分期的准确性，而分期的调整能够改变25%～50%患者的治疗策略。荟萃分析显示，PET-CT诊断Ⅰ期NSCLC纵隔淋巴结转移的假阴性率为7%，所有淋巴结转移的假阴性率为13%，提示经PET-CT诊断的Ⅰ期NSCLC是SBRT的适应证。
由于SBRT单次大剂量、少分次的分割方式以及胸部肿瘤随呼吸运动造成靶区的不确定性，SBRT对治疗靶区定位的要求更为精确，治疗过程中的质量控制也更为严格。在硬件上，需要合理应用各种先进治疗技术，如呼吸门控技术及四维CT都能够帮助医师更准确地进行靶区定位。影像引导放疗（IGRT）技术则可以降低摆位误差，确保每次治疗的准确实施，并在治疗中根据肿瘤变化及呼吸动度变化及时调整放疗计划。
局部晚期NSCLC的放疗
CCRT结束后进行巩固化疗似乎可以延长患者生存期，然而其治疗相关毒性反应的发生率也更高，目前对于是否需要进行CCRT后的巩固化疗仍需研究。
同步化放疗显出优势
局部晚期（LA）-NSCLC占所有NSCLC的80%以上，而同步化放疗（CCRT）是目前化放疗结合治疗LA-NSCLC的标准模式。迄今为止，已有至少12项已发表的随机对照研究比较了CCRT和续贯化放疗在LA-NSCLC中的疗效。2010年发表的一篇荟萃分析在上述研究中筛选了6个在2003年之前完成入组的研究，目的是保证足够的随访时间。分析结果显示，CCRT显著降低了患者的死亡危险[危险比（HR）=0.84，P=0.004]，改善了PFS（HR=0.90，P=0.07）和LPFS（HR=0.77，P=0.01），但患者无远处转移生存无显著差别（HR=1.04，P=0.69）。患者3年和5年OS率分别提高了5.7%和4.5%，3年和5年PFS率分别提高了2.9%和2.2%，3年和5年局部区域复发率分别降低了6.0%和6.1%。在放疗相关毒性方面，CCRT显著升高了3～4级食管炎的发生率（18%对4%，P<0.001），而3～4级肺毒性反应发生率则没有显著升高。
RTOG9410研究是迄今为止最大的一项多中心随机对照临床研究，比较了基于长春瑞滨+顺铂（NP）方案的化疗续贯放疗、同步常规方案化放疗以及同步超分割放疗（每日2次、每次1.2Gy）三种化放疗结合方式对患者生存的影响。最近公布了其长期随访结果，中位随访期为11年，三组患者的中位OS期分别为14.6、17.0及15.6个月，5年生存率分别为10%、16%和13%，可见同步常规化放疗方案具有最佳的长期生存优势。CCRT提高了急性放疗相关毒性反应的发生率，但不提高远期毒性反应的发生率，进一步肯定了CCRT在LA-NSCLC治疗中的首要地位。

CCRT后的巩固化疗仍需研究
对于CCRT结束后是否需要进行巩固化疗，目前尚无定论。美国西南肿瘤学协作组（SWOG）9504研究为一项临床Ⅱ期研究，采用多西他赛化疗作为依托泊苷+顺铂（EP）方案CCRT后的巩固治疗。长期随访结果显示，患者中位OS期和PFS期分别为26个月和16个月，其3、4、5年生存率分别为40%、29%和29%，优于作为历史对照的SWOG9019研究结果（患者中位OS期为15个月，其3、4、5年生存率均为17%）。
关于化放疗治疗LA-NSCLC的LAMP研究是一项Ⅱ期随机研究，比较了三种化放疗联合方式[紫杉醇+卡铂（PC）化疗序贯放疗、PC化疗序贯CCRT、CCRT序贯PC化疗]对Ⅲ期NSCLC患者生存的影响。结果显示，三组患者的中位OS期分别为13、12.8和16.1个月，CCRT序贯PC化疗组患者具有最长的生存期。
随后的胡希尔肿瘤学协作组（HOG）LUN01-24/USO-023研究是一项Ⅲ期随机对照研究，关于在CCRT后采用多西他赛巩固化疗或观察随访的比较。经过中位41.6个月的随访，结果显示两组患者的OS和PFS均无显著差别，巩固化疗组具有更高的治疗相关毒性反应发生率，如中性粒细胞缺乏性发热、3～4级放射性肺炎，患者住院时间也相对延长，但没有显著性差异。然而有一点需要注意，即观察组内第1秒用力呼气容积（FEV1）>2.0L的患者比例高于巩固化疗组（59.5%对41.1%，P=0.066）。而该研究的多因素分析结果恰恰显示，FEV1是一项独立预后影响因素，这将使其成为分析巩固化疗对预后影响的一个混杂因素。总之，根据现有资料，是否需要进行CCRT后的巩固化疗尚未有定论。

NSCLC的术后放疗
对于由于各种原因导致先接受手术切除的LA-NSCLC患者，术后需常规进行辅助化疗。然而，对于接受完整切除（包括纵隔淋巴结清扫术）后的患者，术后放疗（PORT）的应用尚存争议。N0～2期NSCLC术后局部区域失败的部位包括同侧纵隔77%，支气管残端34%，同侧肺门23%。一项纳入了9项随机对照研究的早期荟萃分析结果显示，术后辅助放疗并未显示生存益处；对于全组患者而言，术后辅助放疗反而升高了患者的死亡危险（HR=1.21，P=0.001）。进一步的亚组分析显示，PORT能够升高Ⅰ～Ⅱ期及N0～1NSCLC患者的死亡危险，但并未显著升高N2患者的危险。然而，这项分析也存在诸多局限性，如纳入研究所采用的剂量分割方式各不相同、多采用陈旧的放疗设备（如60Co）和放疗技术（如二维照射）、术后放疗时间不明、入组研究时间跨度大等，因此宜慎重解读和应用该研究的结论。
之后，一项基于美国监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库中1988～2000年数据的回顾分析结果显示，PORT缩短了Ⅰ～Ⅱ期NSCLC患者的OS期，但改善了N2患者的OS。另一项关于术后辅助NP方案化疗的随机对照研究（ANITA）亦对接受PORT的亚组患者进行了二次分析，显示PORT能够延长术后N2患者的生存期，但术后接受辅助化疗的N1患者未能从PORT中获得更多益处。其他几项回顾性分析亦支持术后N2患者可从PORT中获益，其无局部失败生存期显著延长。
另外两项我国的回顾性分析研究结果显示，PORT还能够进一步延长N2患者的OS期。一项来自我国的多中心回顾性研究结果显示，术后辅助化疗联合PORT较单纯辅助化疗进一步改善了患者预后，包括5年OS率（30.5%对22.2%，P=0.007），无疾病生存（DFS）率（14.4%对9.3%，P=0.003），局部无复发生存（LRFS）率（73.2%对33.8%，P=0.027），但未能改善无远处转移生存（DMFS）。
我院对221例术后病理证实N2的NSCLC患者的回顾性分析结果显示，PORT显著提高了患者的5年OS率（36.6%对30.6%，P=0.046）、DFS率（32.1%对16.5%，P=0.009）、LRFS率（63.9%对46.7%，P=0.025）及DMFS率（43.8%对23.6%，P=0.001），并具有提高5年癌症相关生存（CSS）率（40.6%对33.2%，P=0.062）的趋势。多因素分析显示PORT是一项与预后良好相关的预测因素。
基于以上证据，除了术后切缘阳性或近切缘及大体肿瘤残留的患者外，对术后病理N2期的NSCLC亦推荐进行PORT。目前由我院牵头的一项多中心随机对照研究正在进行中，以进一步探究PORT在N2期患者中的作用。
放疗和靶向治疗联合
表皮生长因子受体（EGFR）是目前NSCLC中研究最为广泛和深入的靶向受体。EGFR相关的抑制剂主要包括两类：酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如吉非替尼、厄洛替尼）和单克隆抗体（mAb，如西妥昔单抗）。能否将EGFR-TKI或EGFR-mAb应用于LA-NSCLC的治疗也是放疗医师一直在探索的问题。对于将EGFR相关靶向治疗应用于LA-NSCLC，有几种可供探索的模式：新辅助EGFR-TKI或mAb治疗+放疗、同期EGFR-TKI或mAb放疗，以及EGFR-TKI或mAb巩固治疗的应用。
大量体外试验及动物试验已经显示，EFGR抑制剂具有使放疗增敏的效果，且在头颈部肿瘤中已经表现出喜人的临床疗效，但在NSCLC中其与放疗或者化放疗联合是否能够带来额外的益处尚不明确。我国一项Ⅰ期研究关于放疗联合吉非替尼治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，采用每日250mg吉非替尼联合54～60Gy放疗。结果患者的中位PFS期为5.2个月，主要的毒性反应为1～2级，提示该模式对我国NSCLC患者疗效确切，耐受性良好。我国另一项关于吉非替尼联合全脑放疗（WBRT）治疗NSCLC脑转移的研究显示，每日口服吉非替尼250mg联合全脑放疗40Gy/20f可使患者获得81%的有效率及95%的控制率，其中位PFS期为10个月，中位OS期为13个月。86%的患者出现皮疹，43%出现腹泻，其中15%为3级腹泻，提示吉非替尼+WBRT耐受性较好且初步疗效可观。
癌症和白血病协作组B（CALGB）30106研究是一项关于CCRT联合吉非替尼治疗Ⅲ期NSCLC的Ⅱ期研究。结果显示，对于非选择性的Ⅲ期病变而言，不论患者EGFR基因有无突变，吉非替尼联合CCRT都不能带来生存益处；但对于预后不良的亚组患者[体能状态（PS）评分=2或3个月内体重下降≥5%]，吉非替尼的加入使患者获得了13.4个月的中位PFS期和19个月的中位OS期。研究者认为，值得进一步探讨吉非替尼对该亚组患者的价值。
SCRATCH研究和NEAR研究皆为关于放疗联合西妥昔单抗同步治疗Ⅲ期NSCLC的初步探索，结果发现该联合方式安全可行。其中，NEAR研究是一项德国关于西妥昔单抗联合调强放疗（IMRT）的Ⅱ期研究，结果患者总有效率为63%，中位LRFS期、DMFS期和总PFS期分别为20.5、10.9和8.5个月。患者的中位OS期为19.5个月，1年和2年生存率分别为66.7%和34.9%。总体≥3级毒性反应的发生率为36.7%，包括1例3级放射性肺炎。
CALGB30407研究是一项关于培美曲塞+胸部放疗±西妥昔单抗治疗不可手术的Ⅲ期NSCLC的研究。中位随访17个月，西妥昔单抗组和对照组患者的临床缓解率（71%对73%）及中位OS期（18.7个月对22.3个月）皆无显著差别。瑞典肺癌研究组也进行了一项Ⅱ期研究，关于西妥昔单抗治疗+放疗同步治疗多西他赛诱导治疗后的Ⅲ期NSCLC。结果显示患者3年OS率为33%，中位OS期为17个月。
RTOG0324是西妥昔单抗联合CCRT治疗Ⅲ期NSCLC的一项Ⅱ期临床研究，共有87例患者入组。结果患者2年OS率为49.3%，中位OS期为22.7个月。除SWOG9504报告的结果（患者中位OS期为26个月、2年OS率为54%）以外，该结果优于其他所有针对该分期患者研究的生存结果。基于此项研究，RTOG开展了一项Ⅲ期随机对照研究（RTOG0617），旨在明确西妥昔单抗的加入能否真正改善在标准CCRT基础上的LA-NSCLC的疗效。
就目前的研究现状而言，靶向治疗在NSCLC治疗中的角色既不是取代CCRT，也不是对其的简单补充，还需要临床工作者的不断耕耘去确定联合治疗的最佳目标患者群体和最佳治疗结合模式。

　　图 立体定向放疗

图 影像引导放疗