绘真约大咖 | 黄山齐教授：卵巢癌患者检测RAS突变、BRCA大片段重排、FRα表达也很重要！

卵巢癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，病死率居首位。据 2020 年统计，中国每年新发病例约 5.5 万例，且逐年增加，死亡病例约 3.8 万例。由于缺乏有效的筛查手段，且早期患者症状隐匿，患者就诊时多为晚期，预后不佳，中国卵巢癌患者 5 年生存率仅约 38.9% 。

针对基因检测在卵巢癌中的意义，小编整理了几个问题：1.卵巢癌患者检出RAS突变，使用奥拉帕利联合司美替尼疗效如何？2.卵巢癌患者检测BRCA大片段重排变异有何临床意义？3.卵巢癌患者检测FRα（叶酸受体α）表达有何临床意义？4.交界性卵巢肿瘤需要进行基因检测吗？5.低级别浆液性卵巢癌进行基因检测的样本可为浆膜腔积液吗？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了黑龙江省双鸭山双矿医院肿瘤内科副主任——黄山齐教授，针对上述问题做了简要解答。

绘真：1.卵巢癌患者检出RAS突变，使用奥拉帕利联合司美替尼疗效如何？

黄山齐教授：

RAS突变发生在 30％ 的人类癌症中，如非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌等。这些癌症通常具有高度侵袭性和复发性，通过RAS通路发送信号。在卵巢癌患者中，RAS突变较为少见，突变率＜0.2%。PARP是一种DNA损伤修复酶，奥拉帕利作为一种PARP抑制剂，能够抑制肿瘤的DNA修复，导致肿瘤细胞凋亡。司美替尼是一种MEK抑制剂，可以通过阻断一些细胞生长所需的酶来阻止肿瘤细胞的生长。与单独使用司美替尼相比，在司美替尼中加入奥拉帕利能增加肿瘤缩小的比例，并延长无进展生存期。根据 2023 年妇科肿瘤学会癌症年会上公布的1b期试验剂量扩展部分的研究结果，在 19 例RAS突变卵巢癌患者中，ORR达到了 32%，临床获益率为 69%。另外，分析显示，在 9 例低级别浆液性卵巢癌中，ORR为 44%，临床获益率为 77% 。因此，对于无其他可选标准治疗方案的卵巢癌患者，若检出RAS突变，可尝试奥拉帕利联合司美替尼。

绘真：2.卵巢癌患者检测BRCA大片段重排变异有何临床意义？

黄山齐教授：

BRCA基因变异与卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等多个癌种的精准治疗及遗传风险评估相关。BRCA基因的变异形式除了常见的单核苷酸变异（SNV）、插入和缺失（Indel）外，大片段基因重排（LGR）也会导致BRCA蛋白功能缺陷。LGR是指数百至数百万个碱基片段的重复或缺失，常累及一个或多个外显子。在中国卵巢癌患者中，1.31% 的患者可检出BRCA1 LGR变异，0.08% 的患者可检出BRCA2 LGR变异。尽管携带BRCA LGR变异患者相对少见，但也有案例报道，这类患者可从PARP抑制剂中获益。另外，胚系BRCA LGR可以遗传，可能导致遗传性乳腺癌和卵巢癌以家族性方式累积。可见卵巢癌患者检测BRCA LGR可指导靶向治疗、评估遗传风险。因此，指南推荐患者进行完整的BRCA1/2基因检测，常规策略为NGS检测（SNV和Indel），多重连接探针扩增技术（MLPA）检测LGR。同时，指南指出部分经过特殊设计并严格验证的NGS方法在检出突变的同时也可以检测LGR。

绘真：3.卵巢癌患者检测FRα（叶酸受体α）表达有何临床意义？

黄山齐教授：

叶酸受体α（FRα）称叶酸结合蛋白，是通过糖基化磷脂酰肌醇锚定在细胞膜上的糖蛋白，对叶酸有较高的亲和力，可通过受体介导的内吞作用转运叶酸。许多癌细胞过度表达FRα，可以通过从血浆中摄取更多的叶酸来满足肿瘤生长，并且还可以通过调节细胞外信号调节激酶信号通路中的各种因子来影响细胞的增殖。近年来，针对铂耐药卵巢癌的III期临床试验疗效有限，迫切需要探索新的治疗方案。鉴于约 35%-40% 的铂耐药卵巢癌患者为FRα阳性，FRα是一个有吸引力的卵巢癌治疗靶点。2022 年年底，FDA加速批准MIRV（Mirvetuximab soravtansine-gynx，Elahere）用于FRα阳性、铂耐药的卵巢、输卵管或腹膜上皮癌。NCCN指南也推荐FRα阳性铂耐药复发卵巢癌患者使用MIRV进行治疗。2023 ASCO年会上发布了III期临床试验MIRASOL研究数据，与化疗相比，MIRV治疗FRα阳性、铂耐药卵巢癌患者的疗效显著、安全性良好。其他靶向FRα的抗体偶联药物（ADC）正在临床试验中。因此，对于铂耐药的卵巢癌患者，可选择FRα表达检测，指导靶向治疗。

绘真：4.交界性卵巢肿瘤需要进行基因检测吗？

黄山齐教授：

交界性卵巢肿瘤（BOT）是指在病理形态学特征、生物学行为及预后介于良性和恶性之间的一组低度恶性潜能的卵巢肿瘤，占所有卵巢上皮性肿瘤的 14%-20% 。交界性卵巢肿瘤的主要组织学类型为浆液性和黏液性交界性肿瘤，子宫内膜样、透明细胞及Brenner交界性肿瘤等较少见。交界性卵巢肿瘤通常局限于卵巢，且诊断时多为早期，浆液性交界瘤可伴有卵巢外病灶，黏液性交界瘤卵巢外病灶罕见，手术是主要的治疗手段，总体预后较好。但卵巢浆液性交界肿瘤可发生浸润性种植，进展为低级别浆液性卵巢癌。CSCO指南提到，浆液性交界瘤与KRAS和BRAF体系突变有关，是低级别浆液性癌的前驱病变。另外，指南推荐，卵巢浆液性交界瘤如存在浸润性种植，建议参照低级别浆液性癌进行辅助治疗。另外有研究显示，胚系CHEK2错义突变与交界性卵巢肿瘤的发生风险相关。因此，针对交界性卵巢肿瘤患者，或可进行遗传相关基因的胚系检测，评估遗传风险。

绘真：5.低级别浆液性卵巢癌进行基因检测的样本可为浆膜腔积液吗？

黄山齐教授：

低级别浆液性卵巢癌较为罕见，在浆液性卵巢癌中占 5%-10% 。在低级别浆液性卵巢癌中，MAPK通路基因突变发生频率较高，约为 60%，其中，KRAS、NRAS和BRAF突变最为常见。鉴于RAS/RAF基因在低级别浆液性卵巢癌中的突变频率，抑制MAPK信号被认为是一种潜在的治疗策略。研究显示，MAPK通路基因变异与铂敏感和总体生存率的提高相关。因此，对于低级别浆液性卵巢癌患者，常规的基因检测可指导预后信息并帮助患者选择靶向治疗。尽管低级别浆液性卵巢癌较为罕见，但伴有浆膜腔积液的比例略高。在一项研究中，纳入了700份输卵管-卵巢癌浆膜腔积液样本，其中有 48 份为低级别浆液性卵巢癌，占6.8%。有研究对低级别浆液性卵巢癌的浆膜腔积液分子谱进行了分析，发现同一患者的浆膜腔积液与匹配的手术样本具有相同的分子谱，在MAPK通路突变及其临床相关性方面，与先前手术样本研究结果一致。因此，对于组织样本不可及的患者，可次选浆膜腔积液进行检测。