NAT COMMUN：奥拉帕利、帕博利珠单抗和贝伐珠单抗对BRCA野生型、铂敏感的复发性卵巢癌症患者的三联维持治疗结果

癌症患者在接受了以铂为基础的化疗后接受手术，很可能会出现疾病复发。一旦复发，患者对治疗的抵抗力增加，复发时间缩短。癌症的治疗是根据最后一次使用铂剂后的无治疗间隔确定的，因此，患者被分类为对铂敏感（复发≥6个月）或对铂耐药（复发<6个月的）疾病。铂敏感复发患者的护理标准是基于铂的化疗。然而，反复接触铂制剂会导致毒性，并最终导致治疗耐药性。

在对铂敏感的复发性癌症环境中，发现无论BRCA突变状态如何，维持多（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂可显著提高无进展生存率（PFS），这导致PARP抑制剂获得了美国、欧洲、中国和韩国卫生监管机构的批准。然而，在所有研究中，据报道，BRCA突变患者的益处最大，在BRCA野生型患者中观察到的活性有限。另一种被批准的铂敏感复发的维持选择是贝伐珠单抗，一种抗血管生成剂。然而，在GOG-213和OCEANS试验中，添加贝伐珠单抗的中位PFS增加分别为3.4个月和4.0个月。这些历史试验的结果表明，使用抗血管生成药物作为单一疗法可能不足以治疗复发性疾病。因此，需要研究确定BRCA野生型患者对铂敏感的复发性卵巢癌症的最佳治疗方法。

为了改善BRCA野生型卵巢癌症患者的预后，已经提出了各种基于PARP抑制剂的组合。第一种是奥拉帕利加一种抗血管生成剂。与单独使用奥拉帕利相比，奥拉帕利联合西地尼布治疗BRCA野生型铂敏感复发性卵巢癌症患者的疗效有所改善；这可能是因为西地尼布导致同源重组缺陷（HRD）的诱导。此外，在一线维持环境中，在BRCA野生型、HRD阳性患者中，接受奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗的患者与单独使用贝伐珠单抗相比，显示出显著的PFS益处，从而扩大了奥拉帕利的潜在受益人群。另一种潜在的基于PARP抑制剂的组合是奥拉帕利与免疫检查点抑制剂（ICI）的组合，如抗PD-L1或抗PD-1药物，而度伐利尤单抗和奥拉帕利的组合在复发性卵巢癌症中显示出有希望的活性和可控制的毒性。

上述临床研究以及对其机制的科学研究表明，在维持环境中结合PARP抑制剂与ICI和抗血管生成剂可能会提高PARP抑制剂单药治疗BRCA野生型卵巢癌症患者的疗效。几个正在进行的III期试验，即DUO-O（NCT03737643）、KEYLYNK-001（NCT0374 0165）和FIRST（NCT0360 2859），正在探索三联体组合作为一线环境中的维持疗法。在这项试验中，评估了BRCA野生型患者对铂敏感的复发性卵巢癌症三联体维持治疗的有效性和安全性。

方法：在这项采用Simon两阶段设计（NCT04361370）的多中心、开放标签、单臂、II期研究中，研究了三联体维持（奥拉帕利、帕博利珠单抗、贝伐珠单抗）对BRCA 1/2野生型对铂敏感的复发性癌症患者的疗效和安全性。共有44名患者入选，中位随访时间为22.9个。主要终点是6个月无进展生存期（PFS），为88.6%（95%置信区间[CI]75.4-96.2），符合预先指定的主要终点。此处报告的次要终点包括中位PFS、12个月PFS以及总体生存率和安全性。中位PFS为22.4个月（20.4–∞），12个月PFS发生率为84.0%（95%CI 69.3–92.0）。中位总生存期为28.6个月（27.3–∞）。该组合显示出可耐受的毒性和可控制的副作用。其他次要结果包括进展时间、后续治疗时间、第二次治疗时间和PFS2；然而，由于大多数患者的治疗仍在进行中，这一数据尚未报告。探索性分析显示，同源重组缺陷阳性或程序性死亡配体1联合阳性评分≥1的患者反应良好（P = 0.043和P < 0.001）。

结论：OPEB-01研究的结果表明，奥拉帕利、帕博利珠单抗和贝伐珠单抗的三联维持治疗可带来有希望的结果，并且在患有铂类敏感复发性卵巢癌的BRCA野生型患者中是可耐受的。有必要进一步研究治疗前和治疗后活检中的肿瘤微环境和RNA测序等生物标志物，以评估特定的反应机制并确定从三联维持治疗中受益最大的患者亚群。三联维持治疗的长期结局需要通过其他随机研究进一步探索。

原始出处：

Kim, YN., Park, B., Kim, J.W. et al. Triplet maintenance therapy of olaparib, pembrolizumab and bevacizumab in women with BRCA wild-type, platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: the multicenter, single-arm phase II study OPEB-01/APGOT-OV4. Nat Commun 14, 5476 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-40829-2.