Genome Biology：GWAS发现犬骨肉瘤的风险位点

Broad研究院及乌普萨拉大学的研究人员通过对三个犬种进行全基因组关联分析，发现犬骨肉瘤的风险位点虽因品种不同而各异，但许多重叠在与骨形成和生长相关的通路上。这项研究成果于近日发表在Genome Biology杂志上。

骨肉瘤（osteosarcoma）是一种恶性程度较高的癌症，主要发生在青少年和儿童中，具有较高的死亡率。骨肉瘤在犬中更为常见，尤其是大型犬种。尽管犬的发病年龄相对较高，但它们的临床进展是非常相似的：肿瘤在长骨的两端形成，并很容易转移到肺。

在这项研究中，由乌普萨拉大学Kerstin Linblad-Toh教授领导的研究小组对三个犬种进行了全基因组关联研究。他们利用Illumina canine HD芯片，对334条灰狗、166条罗威纳犬和174条爱尔兰猎犬进行了基因分型。

通过分析，研究人员从这些犬中发现了33个与骨肉瘤相关的区域，但不同品种之间的区域没有重叠。这33个位点大约占了疾病风险的50%到80%。他们认为，可能的解释是肿瘤风险因素大量存在于整个犬群中，而每个品种继承了不同的亚群；以目前的样本量无法检测到共有的关联；或其他品种的风险单体型是固定或近乎固定的。

通过对8个灰狗病例和7个对照的测序，研究人员将最强关联区域缩小到第11号染色体上一段15 kb的非编码区域，靠近CDKN2A、CDKN2B和CDKN2B-AS1/ANRIL。CDKN2A和CDKN2B都是肿瘤抑制基因，并调控细胞周期，而CDKN2B-AS1/ANRIL是一个反义非编码基因。

此外，研究人员指出，11q16上的风险单体型与人染色体9p21上的非编码调控区域同线，这段区域在5%至21%的人骨肉瘤患者中删除。他们还指出，9p21是人类基因组中最复杂的调控区域之一。这使得研究人员认为，风险单体型上携带的变异破坏了CDKN2A/B位点上游的增强子元件，从而改变了该区域一个或多个基因的表达。

通过进一步的通路分析，Linblad-Toh及其同事确定，33个相关区域中的许多与骨分化和生长相关，且互相连接。例如，他们发现OTX2与其他6个风险位点相连，包括成骨细胞分化调节因子BMPER和VWC2，以及调控成骨细胞分化和增殖的EN1。

之后，他们还利用比较基因组杂交芯片（array CGH），研究了20个犬骨肉瘤样本中拷贝数变异的频率和分布。研究人员认为，每个CNV图谱高度相似，也与人骨肉瘤的CNV图谱相似。尤其是，肿瘤样本倾向于获得MYC和RUNX2，而失去RB1和CDKN2A/B。

研究人员认为，犬与人的骨肉瘤有着很高的相似性，因此这些研究结果将有助于更好地了解人类中的骨肉瘤如何发展，并开发出更有效的疗法。

原文出处：

Karlsson EK, Sigurdsson S, Ivansson E, Thomas R, Elvers I, Wright J, Howald C, Tonomura N, Perloski M, Swofford R, Biagi T, Fryc S, Anderson N, Courtay-Cahen C, Youell L, Ricketts SL, Mandlebaum S, Rivera P, von Euler H, Kisseberth WC, London CA, Lander ES, Couto G, Comstock K, Starkey MP, Modiano JF, Breen M, Lindblad-Toh K.Genome-wide analyses implicate 33 loci in heritable dog osteosarcoma, including regulatory variants near CDKN2A/B.Genome Biol. 2013 Dec 12;14(12):R132.