阿尔兹海默症疫苗来了！2期临床试验安全性良好，且能诱导患者免疫应答

2021年6月7日，FDA宣布加速审批渤健的单抗药物aducanumab上市，用于治疗阿尔兹海默症源性轻度认知障碍（MCI）及轻度阿尔兹海默症。这是自2003年以来，FDA批准的首个阿尔兹海默症治疗新药，也是首个能阻止疾病进展的药物。

FDA的这一批准引发了激烈争议，有振奋、有惊讶，还有很多失望。

阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是一种严重的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。

目前，全球约有5000万人罹患阿尔兹海默症。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔兹海默症的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔兹海默症患者将增加至1.5亿以上。

阿尔兹海默症的病因复杂，科学界至今仍未破译阿尔兹海默症发病的具体机制，最初，科学家们认为阿尔兹海默症的病因是β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积导致的神经元大量死亡，然而，包括辉瑞、罗氏、默克在内的许多制药巨头在Aβ上花费了数十亿美金，却纷纷折戟。此次FDA批准的渤健的单抗药物 aducanumab 也是靶向Aβ，因此广受争议。

此外，越来越多的研究表明，Tau蛋白沉积才是导致阿尔兹海默症患者认知能力下降的主要原因。因此，针对Tau蛋白开发出预防性疫苗，能否训练免疫系统攻击并清除Tau蛋白，从而防止其沉积并伤害神经元，进而预防阿尔兹海默症？

2021年6月14日，Axon Neuroscience 公司在 Nature 子刊 Nature Aging 期刊发表了题为：ADAMANT: a placebo-controlled randomized phase 2 study of AADvac1, an active immunotherapy against pathological tau in Alzheimer’s disease 的临床试验报告。

这项2期临床试验结果显示，靶向Tau蛋白的AADvac1疫苗安全性良好，而且能在轻度阿尔茨海默症患者体内诱导免疫应答。但目前还无法确定AADvac1疫苗对阿尔兹海默症患者认知功能衰退的具体影响。

Tau蛋白的毒性形式会在阿尔兹海默症患者脑部聚集和扩散，这也是阿尔兹海默症的一个显著病理特征。在阿尔兹海默症患者中，Tau蛋白失去了其天然的柔性结构，呈现出更坚固的结构，并形成Tau蛋白聚集体，从而导致在患者大脑中观察到的神经原纤维缠结，引起神经元大量死亡，最终导致患者认知能力下降。

Michal Novak 教授是最早发现Tau蛋白对阿尔兹海默症发展影响的科学家之一，他于1999年创立了 Axon Neuroscience 公司并致力于通过免疫疗法降低Tau蛋白水平来帮助减缓阿尔兹海默症患者的认知衰退。

Axon Neuroscience 的创始人 Michal Novak 教授

15-20年前，关于Tau蛋白的研究很难登上顶级学术期刊，因为那时候Aβ才是主流，众多制药巨头在Aβ投入了巨额资金，它们不得不继续推进。但如今，阿尔兹海默症的研究至少有50%与Tau蛋白有关。最近几年已有不少制药巨头转向研发Tau蛋白，目前已有至少10款Tau蛋白抗体正在进行临床试验。

2013年，Axon Neuroscience 启动了针对 30 名轻度至中度的阿尔兹海默症患者的首次疫苗临床试验，试验结果表明该疫苗安全且患者耐受性良好。还观察到患者针对Tau蛋白的非常高的免疫反应。

2020年，Axon Neuroscience 完成了该疫苗的一项2期随机安慰剂对照试验，入组了196名轻度阿尔茨海默病患者（平均年龄71.4岁；45.1%男性；100%白人）。研究人员替这些患者注射了多剂名为AADvac1的多肽疫苗或安慰剂，并在两年的时间里监测该疫苗的安全性、免疫原性（即疫苗诱导免疫应答的能力）和临床效力。

研究团队发现，该疫苗整体安全，疫苗接种组能对该疫苗的多肽产生大量抗体。不过，这款疫苗并未对整个研究样本的认知功能产生具有统计学意义的正面或负面效应。

探索性分析显示，AADvac1能减慢神经丝蛋白轻链（NfL）的聚集速度——NfL 是神经变性的一个标志物。研究团队认为，这表明通过使用该疫苗，能够减缓神经变性。

研究团队总结道，虽然患者对AADvac1的耐受性良好，且能对tau蛋白产生免疫应答，但该疫苗无法产生具有统计学意义的认知获益，这可能是因为一些患者缺少Tau蛋白病理表现，或者因为研究的样本量较小。因此，仍需根据疾病生物标志物的存在进行更大规模的分层试验，重复以上研究结果并充分评估AADvac1的可能临床效力。

据悉，Axon Neuroscience 现在正准备开始3期临床试验，如果成功，将推动该疫苗上市。该公司从一开始就由私人投资者提供资金，但领导团队表示，现在正在寻找与更大的参与者合作，以帮助该疫苗在 2025 年进入美国和欧洲市场。