美例秀秀｜曲妥珠单抗治疗进展后何去何从？

乳腺癌是目前全球女性发病率第一位的恶性肿瘤，其中HER2过表达型乳腺癌发病人数约占所有乳腺癌患者的20%-30%。因其恶性程度高、病情进展迅速、易发生淋巴结转移、化疗缓解期短、内分泌治疗相对耐药等特点给临床治疗带来不少的困难。未经抗HER2治疗的HER2阳性乳腺癌患者较其他分子分型乳腺癌5年生存率降低46%，而抗HER2治疗能使早期HER2阳性患者复发风险下降39%-52%。以下介绍1例HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗未行抗HER2靶向治疗，DFS近18个月后出现肝脏多发转移，一线使用化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗后PFS达39个月,再次行抗HER2治疗联合放化疗后，PFS为16个月。通过此病例我们可以系统学习HER2阳性晚期乳腺癌全程管理的临床诊疗思维。

张某某，女，51岁，因“左乳癌术后5年余，发现肝脏占位3年余”入院。

既往体健，无不良嗜好，否认吸烟饮酒史。15岁初潮，47岁绝经。父去世，母体健，否认家族成员肿瘤及遗传学疾病史。

▎现病史：患者2012.5.30在我院普外科行“左侧乳腺癌根治术”，术后病理：“左侧乳腺根治标本，病灶2x2cm,同侧腋窝淋巴结未见癌转移（0/13）”；ER（-）、PR（-）、C-erbB-2（++），Fish检查结果为HER2扩增阳性。术后分期：pT1N0M0，HER2过表达型。于2012.6.12-2012.10.3在甲乳外科行CEF方案辅助治疗6周期。

▎疗效评价：DFS：近18个月。

根据患者术后病理结果和St-Gallen分子分型，患者乳腺癌分子分型为HER2过表达型，分期为Ia期，术后辅助治疗应包括化疗和抗HER2靶向治疗。ASCO、ESMO、NCCN和我国CSCO乳腺癌指南，都把抗HER2靶向治疗作为HER2过表达型乳腺癌患者治疗过程中不可或缺的一个重要环节。回顾相关经典临床研究：HERA研究共纳入了5102例HER2阳性早期乳腺癌患者。在术后辅助治疗化放疗结束后随机分为3组，观察组、曲妥珠单抗治疗1年组和曲妥珠单抗治疗2年组，结果发现，曲妥珠单抗辅助治疗1年，近80%患者获得10年以上长期生存。中位随访11年，OS达79.4%，OS率较观察组增加6.5%，降低死亡风险26%。8年和11年的随访结果均显示：曲妥珠单抗的治疗长期获益显著，越早使用越早获益。NSABP B31/N9831研究证实，AC-TH的术后辅助治疗较单用AC-T方案降低死亡风险37%和复发风险40%、AC-TH(蒽环联合环磷酰胺序贯紫杉类药物联合曲妥珠单抗) 10年DFS率73.7%，绝对获益11.5%，10年生存率84%，绝对获益8.8%，均优于常规 AC-T 化疗。 BCIRG 006研究确立了 TCbH 方案(多西他赛、卡铂联合曲妥珠单抗) 也优于AC-T，可作为辅助治疗方案的另一个选择，该研究10年长期随访显示 TCbH 和 AC-TH 两种方案的远期疗效相似，但 TCbH 方案心功能不全发生率较低，因此对于心脏安全性要求更高的患者，可以选择TCbH方案。目前而言，不论化疗药物如何选择，1年的曲妥珠单抗靶向治疗都是HER2阳性乳腺癌患者的术后辅助治疗的金标准。但患者由于经济或其他原因，术后辅助治疗没有使用曲妥珠单抗的抗HER2靶向治疗。近18个月DFS后出现多发肝转移，也符合HER2阳性乳腺癌恶性程度高，易发生复发转移的生物学行为。

▎影像学评估：2013.11.19患者复查肝脏增强CT示：肝右叶见3枚小斑片状稍低密度影，增强扫描病灶边缘轻度强化，考虑诊断：肝脏低密度灶，考虑转移瘤。

▎体格检查：体表面积 1.61㎡，KPS评分 90分。 神志清楚，全身浅表淋巴结未触及肿大；左乳缺如，右乳正常。

▎2013.11CT示：肝右叶见3枚小斑片状稍低密度影，边缘光整，最大一枚直径约1.0cm， 肝脏低密度灶，考虑转移瘤，建议治疗后复查。后患者至武汉同济医院行肝MR复诊为肝脏转移瘤 。

▎诊断：左侧乳腺癌后肝转移 HER2过表达型

▎治疗：2013.11.29-2014.3.23行TCb+H(Herceptin）方案化疗，每3周方案，共6周期(多西他赛：100mg,卡铂：550mg,赫赛汀：首剂8mg/kg，随后6mg/kg。) 2014.5.10-2017.2行赫赛汀每21天1次进行维持治疗。肝转移灶持续有缩小。

▎疗效评价：4周期治疗后肝脏MR示肝右叶病灶较前略缩小。

▎PFS：39个月（2013.11.19-2017.2）

HER2 阳性乳腺癌恶性程度高，易发生复发转移。有文献报道，HER2阳性乳腺癌复发转移中肝转移占30%，肺转移占25%，骨转移占22%，中枢神经系统转移占17%，胸膜转移占6%。本例患者术后近18个月出现肝脏病灶，首先考虑乳腺癌肝转移。但根据2018版NCCN指南，首次复发仍强调行再次穿刺活检明确病理的重要性。由于肿瘤的异质性，不同转移灶的分子分型可能会有变化，如Luminal型向三阴型的转变，HER2 enrich型向Luminal型的转变等。建议根据最新的分子分型制定后续治疗方案。对于HER2过表达型乳腺癌的复发转移的治疗，H0648g和M77001研究确立了曲妥珠单抗联合紫杉类一线治疗的标准地位。US Oncology研究显示：曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂vs. 曲妥珠单抗+紫杉醇可显著改善PFS，但OS无显著获益。根据CLEOPATRA研究结果，双靶联合化疗（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛）确立了HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的新标准，中位PFS较对照组（曲妥珠单抗+多西他赛+安慰剂）可显著延长6.3个月（18.7个月 vs.12.4个月），中位OS较对照组显著延长15.7个月（56.5月 vs.40.8月）。但因帕妥珠单抗在国内暂未上市，目前国内一线推荐曲妥珠单抗联合紫杉类药物的方案，如紫杉类治疗失败，可选择联合卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨等的方案。此例患者术后辅助使用CEF方案，未行抗HER2治疗，一线选用TCbH方案符合标准治疗原则。

第二次复发转移

▎影像学评估：2017.2.28复查肝脏MR示：肝右叶见团块状占位，大小约 2.2cmx 1.9cmx 2.3cm，考虑肝右叶占位灶，转移瘤不除外。

▎2017.2复查MR示：肝右叶见团块状稍长T1稍长T2信号灶，边界模糊，大小约 2.2cm（AP）x 1.9cm（RL） x 2.3cm（HF），Gd-DTPA增强扫描病灶呈渐进性不均匀强化。

▎治疗及疗效评估：2017.3.9-4.6行肝转移灶调强放射治疗处方剂量：95%PTV 50Gy/2.5Gy/20F。同步卡培他滨1650mg/㎡.d化疗，放疗日口服。2017.5复查肝脏MR：肝右叶病灶大小约 2.2cm×2.4cm，较前片（2017-02-28），肝右叶病变略减小，周围可见水肿带。2017.5-2017.9行二线TCbH方案化疗6周期（治疗剂量同一线时相同），2017.9.28—2018.6行曲妥珠单抗（330mg）维持治疗； 2017.11.27复查肝脏MR示：“较前片2017-07-22，肝右叶病灶缩小” 。

▎疗效评价： 2018.7再次进展，外院处理胸腔积液。

▎PFS:16m（2017.2.-2018.6）

患者一线使用赫赛汀联合化疗后赫赛汀维持治疗近3年（2014.5-2017.2），PFS达39m,这和从抗HER2治疗中获益密切相关。但抗HER2靶向治疗2年余出现肝脏新发病灶，需考虑赫赛汀继发耐药。考虑到肿瘤的异质性，此例患者仍首先建议行肝脏病灶穿刺明确原发灶与转移灶的分子分型是否一致。如仍为HER2阳性型建议考虑继续使用赫赛汀，更换其他化疗药物。此病人仍然沿用一线方案也取得了16个月的PFS，说明赫赛汀继发耐药再次使用赫赛汀仍然有效，此病人二线治疗如果更换化疗药物更为合适。对于肝脏寡转移病灶，可在全身治疗有效的情况下行局部治疗：如局部肝转移病灶手术切除，射频、SBRT等。