椎间盘软骨终板退变的研究进展

下腰痛是中老年人的常见病，不仅严重影响患者生活质量，同时给家庭、社会带来经济负担，研究表明，椎间盘退变在下腰痛发病中起重要作用。椎间盘退变与多种因素相关，但其具体发病机制至今仍未完全明确，既往研究主要集中在髓核、纤维环退变。近年来与椎间盘营养供给密切相关的软骨终板在椎间盘退变中的作用逐渐受到重视，明确软骨终板退变的具体机制，寻找有效的分子治疗靶点，将有助于在椎间盘退变早期进行干预和治疗。

终板的形态结构、功能

形态结构和功能 软骨终板是位于椎体上下面的薄层软骨，其中央区最薄，在腰椎厚度从0.1～1.6mm，平均(0.62±0.29)mm，面积从L1～5逐渐增加。在生长发育期其作为椎体的生长板，成年后遗留的软骨形成软骨终板，它与髓核、纤维环共同组成椎间盘，与相邻椎体构成脊柱的运动单元。软骨终板的形态因部位、年龄、性别等因素不同而有所差异，在颈椎呈椭圆形，表面伴有明显凹弧，胸腰椎终板表面较平坦，形态由心形向椭圆形过度。

软骨终板由透明软骨细胞和细胞外基质构成，软骨细胞于陷窝内呈柱状排列，部分散在分布。细胞外基质主要富含Ⅱ型胶原、蛋白多糖。其中Ⅱ型胶原具有维持组织张力、剪切力和固定基质中蛋白多糖的能力;蛋白多糖具有保持软骨水分、调节基质大分子的有效孔径，控制带电溶质在椎间盘的分布转运。软骨终板尽管很薄，但仍可细分为髓核侧的透明软骨层和椎体侧的钙化软骨层，分别通过其营养功能和生物力学功能维持椎间盘的完整性。Yamaguchi等通过显微CT扫描兔腰椎后重建软骨终板三维结构，对终板内交通管道的方向、宽度、深度以及直径进行分析后将其分为:大规模横向通道、表面－表面管道、表面－中央管道、表面－深部管道、髓腔接触通道、直接通道，管道距离终板表面平均深度为(142.3±86.1)μm，其中横向管道的长度和宽度比纵向管道明显大，且表面－表面通道结构的开口方向并非与软骨终板表面完全垂直，平均角度为62.9°。通过对正常终板软骨内交通管道的分析可推断椎间盘退变的情况。

软骨终板的功能 软骨终板可维持椎体正常形态，防止髓核突入相邻椎体内，保护椎体在承受压力时不会发生压迫性骨萎缩。同时，软骨终板能够吸收来自脊柱负重的静态压力。软骨终板作为椎间盘的主要营养通路，通过渗透功能为椎间盘提供营养和液体交换。

软骨终板的退变机制

老年化与软骨终板退变 随着年龄增加，软骨终板形态发生改变，早期的微观改变为表面出现龟裂和裂 隙，晚期出现钙化、骨化、厚度变薄等，严重时可出现局部缺损。Wang等对大量尸体脊柱终板标本研究后提出与年龄相关的终板软骨病理改变可分为Schmorl结节、终板骨折、终板侵蚀、终板钙化四种类型，其发生率分别为22%、6.3%、14.1%、3.3%，Schmorl结节常见于上腰椎终板中央薄弱区，范围通常较小。侵蚀和钙化累及的范围相对较大，多见于下腰椎;后续研究表明软骨终板出现损伤与椎间盘退变相关，损伤愈严重、涉及范围愈大则椎间盘退变等级愈高。WuYR等通过有限元分析终板钙化后椎间盘内代谢物质的变化，其中氧、葡萄糖浓度分别降低69.3%、33.9%，乳酸浓度最大增加7.3%。

软骨细胞与终板软骨退变 终板软骨细胞为透明软骨细胞，随着年龄增加，软骨细胞代谢、增殖率降低，凋亡增加，这不仅造成软骨细胞数量减少，同时细胞外基质也发生改变进而间接引起邻近细胞的凋亡。Ariga等发现鼠软骨终板内存在凋亡细胞且随着年龄和外部压力增加而增多，软骨终板消失越快。Yuan等对酸诱导的鼠软骨终板细胞凋亡模型检测发现，卵巢癌G蛋白偶联受体1(OGR1)在酸性环境下的终板软骨细胞中表达上调，沉默OGR1的表达可有效缓解酸诱导的软骨细胞凋亡。

Chen等发现体外培养人退变终板软骨细胞中miR－34a表达明显升高，这与凋亡细胞数增加相关。体外沉默miR－34a的表达可上调Bcl－2的表达，过表达miR－34a时结果相反。与凋亡相关的因素主要有促进生长类细胞因子合成减少，如TGF－β、EGF、FGF、IGF－1等，凋亡诱导因素增加如:Fas和FasL结合，NO产生过多、软骨细胞肥大、细胞外基质缺乏、细胞粘附缺陷等。综上所述在分子水平调控终板软骨细胞凋亡可能成为一种新的防止或治疗椎间盘退变的方法。

自噬作为一种自身防御与应激调节机制广泛存在于真核细胞中，与细胞生长、增殖凋亡、稳态维持等密切相关。终板软骨细胞受外界环境因素刺激会出现自噬现象。YuYF等通过检测不同年龄段鼠软骨终板细胞中自噬标志性蛋白Beclin－I和LC3的含量以及MDC染色，得出鼠软骨终板中存在自噬现象并且随着年龄增加软骨细胞活性降低，Beclin－I和LC3表达逐渐降低，终板软骨的退变可能与自噬活性降低相关。XuHG等研究发现，短期间歇机械循环张力可激活软骨终板细胞自噬，长期间歇机械循环张力则抑制自噬活性，且帕雷霉素可上调自噬水平抑制终板软骨钙化，自噬作为一种软骨保护机制可部分抑制间歇机械循环张力引起的终板软骨钙化。

近年来研究者发现软骨组织的退变与软骨细胞肥大相关，软骨细胞发生肥大样改变时，软骨细胞会表达MMP－13、Ⅹ型胶原、Ihh等肥大软骨细胞标志物，其中Ⅹ型胶原是肥大软骨细胞经典的特异性标记物。

Boos等发现在人椎间盘组织中Ⅹ型胶原的分布具有一定的规律性，其主要分布于软骨终板中，而髓核、纤维环分布极少，成人软骨终板中出现Ⅹ型胶原通常提示椎间盘的退变。Ⅹ型胶原不仅作为肥大软骨细胞的标记物同时与软骨的钙化密切相关，FuerstM等研究认为，在关节软骨中钙化并不一定与软骨细胞肥大有关;但是，关节软骨钙化往往与高表达的肥大细胞生物学标志物密切相关。以上研究结果提示在终板软骨中存在软骨细胞肥大样改变，伴随软骨细胞肥大样改变分泌的标记物在软骨终板钙化过程中起重要作用。WangS等发现软骨细胞肥大标记物Ihh在人终板软骨中的表达与其退变严重程度正相关，Ihh表达增加会促进软骨终板钙化和细胞外基质退变。

生物力学改变与软骨终板退变 椎间盘在脊柱运动中承担和传递载荷，因椎间盘弹性模量较椎体小，故负载时椎间盘首先发生形变，受压的髓核能够将应力均匀地分散、传导至上下终板软骨和纤维环。但长期的异常应力作用会影响椎间盘营养供给、基质代谢，最终引起椎间盘退变。徐宏光等通过循环机械压力作用于体外培养的椎间盘器官成功建立了椎间盘退变模型。异常力学引起终板退变后因其生化成分的改变将影响自身的力学性能。

Fields等发现终板基质中胶原含量，胶原/糖胺多糖比值降低时终板抗拉伸能力降低，该比值与终板抗拉力学特征相关性最好，可将终板生化组成改变与生物力学性能改变联系起来。Rodrigues等对绵羊纤维环－软骨终板连接处进行微观生物力学分析，纤维环的纤维束进入软骨终板处可细分为由亚束形成一个三维多叶结构，叶间被软骨基质分隔，这种结构如树根长入土壤一样，增加了纤维束与软骨基质的接触面积，这种结构能以最潜的锚定深度形成最大锚定力量来适应脊柱运动时产生的剪切应力，随后研究发现脊柱屈曲时压力负荷增大将导致纤维环－软骨连接处撕裂增加髓核突出风险。

Zehra等对尸体标本行显微CT扫描分析终板孔隙率、厚度与脊柱承载压力的关系，终板的孔隙率直接影响椎间盘代谢物质运输，随着椎间盘退变和年龄增长孔隙率增加，然而孔隙率与终板厚度负性相关，在终板中央区孔隙率最高，溶质通透性最好，向周边逐渐减少，上位终板较下位终板薄约14%，孔隙率少约4%，机械压力可降低软骨终板的孔隙率，因此可借助软骨终板孔隙率的改变预测椎间盘退变。

既往研究表明炎症反应在椎间盘退变中发挥重要作用，椎间盘扩散出的炎症因子如IL－1、IL－6、IL－8、TNF－α、PE2、NGF等可激发自身免疫和炎症反应，引起椎间盘和终板炎症反应，加速终板和椎间盘的退变，同时这些因子使已存在的神经对疼痛敏感，促进新的神经生成加重下腰痛症状。其中IL－1可刺激脊神经产生疼痛症状，提高蛋白多糖降解酶的活性，加速基质降解。同时IL－1可诱发椎间盘细胞凋亡，提高IL－6的水平，IL－6可抑制软骨细胞合成基质。软骨终板的退变一方面源自软骨细胞功能的衰退、凋亡，另一方面软骨基质的退变也促进或加重终板软骨退变，ChenS等发现在退变软骨终板中促炎因子TNF－α和ADAMTS－5较正常软骨终板表达明显增高，且TNF－α是通过激活NF－κB通路来上调ADAMTS－5的表达。由此可见炎症因子在软骨终板退变中形成相互作用网络起协同作用，最终加速软骨终板退变。

小结

软骨终板作为椎间盘的组成部分，具有维持椎间盘正常形态，通过渗透作用为椎间盘提供主要营养，传递脊柱负荷等作用。软骨终板退变作为椎间盘退变的始动因素，通过影响椎间盘营养供给，参与或加速椎间盘退变，其退变过程是一个多因素综合作用的复杂过程，主要与年龄、终板软骨细胞功能、局部炎症因子等因素相关。深入研究软骨终板退变具体机制，可为防止和治疗椎间盘退变提供一种新的治疗方式。